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La radiothérapie des tumeurs cérébrales chez l’enfant

JL Habrand, S Helfre, H Bouhnik

I- GENERALITES

L’irradiation des tumeurs cérébrales de l’enfant, présente un certain nombre de particularités comparativement à celles de l’adulte. Celles-ci tiennent, d’une part, à la répartition très différente des types histologiques : les astrocytomes et les médulloblastomes prédominent chez les jeunes ; les métastases, les méningiomes, les neurinomes, les adénomes hypophysaires sont par contre des entités très rares. La répartition topographique des tumeurs est également très différente : plus de la moitié sont situées dans la fosse postérieure, contre 10% seulement chez l’adulte. Ces particularités tiennent, d’autre part, à la gravité potentielle des séquelles portant sur le développement neuropsychique, endocrinien et staturo-pondéral à ces âges.

Sur le plan thérapeutique, les points suivants en découlent :
- Nécessité d’irradier relativement fréquemment l’ensemble du névraxe, technique dite du "médulloblastome".
- Recherche d’associations thérapeutiques en vue de minimiser les séquelles par le biais d’une diminution de la dose ou du volume irradié et, chez les enfants jusqu’à 3 ans environ, protocoles différant la radiothérapie.

II - PREPARATION A L’IRRADIATION : L’ETAPE DE SIMULATION

Selon la complexité du traitement, la simulation se déroule en une, deux ou trois étapes. Au cours de celles-ci, sont définis tous les paramètres techniques : volume cible, type de rayonnement, dose administrée, fractionnement, nombre et orientation des faisceaux ; sont également réalisés les accessoires permettant la contention du malade, les caches protégeant les organes sains "critiques", et enregistrées les données permettant d’effectuer une dosimétrie à la tumeur et aux organes critiques.

A. Contention du maladeElle doit être rigoureuse, pour assurer une bonne reproductibilité au fil des séances de traitement. Elle fait appel pour les cas les plus simples à divers types de cales, billots et appui-têtes, placés sous le malade. Le maintien de la position de la tête est assuré, selon les cas, par de simples rubans de scotch solidarisant le malade à la table de traitement ou pour les irradiations de précision, à des masques personnalisés en plastique thermoformé.

B. Détermination du volume cibleL’utilisation du scanner avec injection de produit de contraste, a considérablement amélioré cette détermination puisque moins de 5% des lésions intracrâniennes ne sont pas détectables par ce moyen. Toutefois les tumeurs proches de la base du crâne (fosse postérieure, région temporale) sont très artéfactées et difficiles à délimiter. En fait, l’I.R.M. se révèle l’examen de choix qui permet au radiothérapeute de reconstituer le volume tumoral dans ses trois dimensions. Pour être exploitable, le dossier radiologique doit comporter l’imagerie pré-opératoire, qui sert de base la plupart du temps à la détermination du volume cible ; comporter un "mode radio" et une échelle d’agrandissement qui permettront de positionner précisément la tumeur sur les clichés de simulation. Le volume-cible inclut, non seulement le volume tumoral, mais également les zones adjacentes "à risque" (notamment les zones d’oedème qui peuvent être contaminées), ainsi qu’une marge de sécurité périphérique de 2 à 3cm, comme cela est de règle en radiothérapie (Ces marges tiennent compte de possibles extensions microscopiques non visibles radiologiquement, des incertitudes lors de la mise en place des patients, et des contraintes physiques inhérentes au rayonnement (pénombre latérale). Pour les tumeurs présentant un risque d’essaimage dans le liquide céphalo-rachidien, l’ensemble du nevraxe est inclus dans le volume cible. Le tableau 1 résume les volumes irradiés dans les tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l’enfant à l’Institut Gustave Roussy dans le cadre de traitements pluridisciplinaires associant également selon les cas chirurgie et/ou chimiothérapie. La protection des organes critiques est réalisée à l’aide de caches, le plus souvent personnalisés en cerrobend (cerrobend : alliage de plomb, bismuth et cadmium qui a remplacé les caches par briques plombées dans la réalisation des champs complexes). La plupart des techniques d’irradiation incluent une réduction des champs d’irradiation en cours de traitement, de façon à délivrer la dose la plus élevée dans les régions les plus à risque de rechute et à protéger les organes critiques. Le tableau 2 indique les doses de tolérance des organes le plus souvent rencontrés dans ce domaine.

C. Choix du rayonnement- La majorité des malades sont traités par des photons de haute énergie (LAUGHLIN, 1986) : rayonnement gamma du cobalt 60 (énergie moyenne 1,25 MV) ou rayons X produits par des accélérateurs linéaires (énergies disponibles : 4 à 25MV, environ). Le choix de l’énergie est guidé essentiellement par la profondeur à laquelle se situe la tumeur : pour des lésions profondes, les RX d’énergie supérieure à 10 MV favorisent une très bonne épargne du cortex cérébral et des structures superficielles (cuir chevelu, oreilles externe et moyenne). C’est le cas des gliomes des noyaux gris centraux, ou du tronc cérébral par exemple. A l’inverse, les rayons gamma du Cobalt et les rayons X d’énergie inférieure à 10 MV sont recommandés dans le cas des irradiations "prophylactiques" de l’encéphale (médulloblastomes, prophylaxies de leucémie aigue), pour éviter de sous-doser les méninges superficielles. Enfin, lorsque des organes critiques se trouvent à proximité immédiate du volume cible, des rayonnements de 4 à 10 MV sont employés de préférence, du fait de leur pénombre étroite (inférieure au centimètre). C’est le cas des gliomes du nerf optique, où certaines structures oculaires doivent être soigneusement protégées.
- Les électrons, produits par les accélérateurs linéaires de très haute énergie, ont la particularité d’avoir un parcours fini dans les tissus, dont la pénétration est directement corrélée à leur énergie initiale. Leur énergie s’échelonne entre 4 et 20 MeV, ce qui correspond à des profondeurs de parcours de 1,5 et 7 cm (sur un plan mémotechnique, se rappeler que la profondeur utile de parcours des électrons correspond approximativement à leur énergie en MeV divisée par 3). En combinaison avec les photons, leur emploi est répandu dans les irradiations du névraxe in toto, pour traiter l’axe rachidien, en assurant une bonne épargne des organes antérieurs (médiastin, cavité abdominale, pelvis).

D. Détermination des faisceauxLa technique la plus employée fait appel à deux faisceaux fixes latéraux, perpendiculaires au plan sagittal. Cette combinaison assure une bonne homogénéité de la dose à travers la tumeur. La contribution, ou pondération, de chacun des faisceaux est identique pour les lésions situées au voisinage de la ligne médiane (faisceau latéral droit et faisceau latéral gauche contribuent pour chacun à 50% de la dose). Pour les tumeurs excentrées, il peut être nécessaire de diminuer la contribution du faisceau opposé à la tumeur, de façon à réduire la dose au parenchyme cérébral du côté sain. Les faisceaux latéraux sont souvent seuls utilisables pour des lésions proches de la base du crâne (tronc cérébral, voies optique, lobe temporal).

Pour des tumeurs plus haut situées, d’autres combinaisons de faisceaux sont possibles, visant à diminuer la dose au reste du tissu cérébral : technique par deux faisceaux orthogonaux (c’est-à-dire à angle droit) avec coins compensateurs (dont le but est d’homogénéiser la dose) : cette technique est recommandée pour des lésions hémisphériques très antérieures ou très postérieures. Techniques par 3 faisceaux (2 faisceaux latéraux et 1 faisceau antérieur) pour les tumeurs sellaires et suprasellaires. Enfin, technique par 4 faisceaux orthogonaux employée pour des tumeurs supratentorielles profondes (région pinéale, partie haute du tronc cérébral). Les techniques dynamiques dans lesquelles la source tourne autour du patient au cours de la séance d’irrradiation (techniques d’arcthérapie et de cyclothérapie), sont beaucoup moins employées.

E. Doses administrées et fractionnementLes doses tumorales curatrices administrées sont voisines chez l’enfant de celles de l’adulte : 45 à 50 Gy dans le cas des tumeurs bénignes ; 55 Gy (ou plus) dans le cas de tumeurs malignes. Cette dose peut être diminuée de 10 à 20% chez les enfants très jeunes (d’âge inférieur à 3 ans) et chez ceux ayant bénéficié d’une exérèse chirurgicale satisfaisante. L’expérience clinique montre qu’elle est parfois insuffisante, comme c’est le cas des lésions très agressives histologiquement et inopérables. Il en est ainsi de la plupart des tumeurs du tronc cérébral, pour lesquelles une escalade de dose, pouvant atteindre près de 80 Gy (PACKER, 1990) a été récemment étudiée selon des modalités de multi-fractionnement (voir paragraphe "Indications").

Le fractionnement et l’étalement de la dose le plus souvent pratiqués sont de 5 séances hebdomadaires de 1,8 à 2 Gy. Chez les jeunes enfants ou dans les cas d’irradiation étendues, la dose quotidienne peut être abaissée aux alentours de 1,5 Gy, ce qui améliore la tolérance immédiate et minimise, semble-t-il, le risque de séquelles à long terme (HARTSELL, 1989).

Les techniques d’hyperfractionnement, visant surtout à limiter la toxicité sur le système nerveux, emploient généralement deux séances quotidiennes de 1 à 1,25 Gy. L’intervalle entre les séances doit être, dans ces conditions, de 6 à 8 heures (cet intervalle est indispensable à la réparation de certains types de lésions radio-induites (lésions subléthales) au niveau des tissus sains.

F. DosimétrieC’est le calcul de la dose reçue par la tumeur et les organes sains de voisinage. La dosimétrie est effectuée le plus souvent par ordinateur, de nos jours. La distribution de dose est généralement représentée en deux dimensions, dans 2 ou 3 plans représentatifs du volume cible. La dose y est représentée sous forme de courbes isodoses, en dose absolue, ou en pourcentage de la dose de "référence" prescrite. Des programmes de représentation tridimensionnelle de la distribution de dose commencent à être disponibles dans certains centres pilotes.

III- LA RÉALISATION DU TRAITEMENT

Une immobilisation rigoureuse conditionne une bonne reproductibilité de la position du champ d’irradiation au fil des séances. Nous avons passé en revue les divers moyens de contention élaborés lors de la simulation et mis en place avant chaque séance d’irradiation (A titre d’exemple, le nombre de séance est de trente pour une dose administrée de 55 Gy (séances quotidiennes de 1,8 Gy)). Avant chaque séance d’irradiation, le malade doit être parfaitement aligné sur la table de traitement, ce qui est réalisé par des lasers fixés à demeure dans la salle ; la flexion de la tête sur la nuque, doit être rigoureusement respectée et fait appel à divers points de repère, tels que l’angle de Reid (angle formé par la verticale avec le plan orbito-méatal). L’emploi de repères dessinés à la fushine ou tatoués à l’encre de Chine, permet de retrouver une flexion correcte rapidement (MARTINEZ, 1977). L’emploi de masques thermoformés est un moyen particulièrement sûr de repositionner avec précision le malade.

Il est impératif d’effectuer avant la première séance d’irradiation un film de contrôle, en utilisant directement la source de rayonnement ; il est recommandé de renouveler périodiquement celui-ci (par exemple, une fois par semaine), pour détecter toute dérive systématique du champ.

IV- EXEMPLE DE TRAITEMENT RADIOTHERAPIQUE : LA TECHNIQUE DU MEDULLOBLASTOME

Nous décrirons pour un médulloblastome non métastatique celle mise au point à l’Institut Gustave ROUSSY, également employée, avec quelques variations, par de nombreux autres centres radiothérapiques.
- Contention : moule personnalisé en polystyrène.
- Position du malade : décubitus ventral, colonne vertébrale et crâne dans le même alignement longitudinal, tête fléchie assurant l’horizontalisation du plan de la nuque et du rachis cervical.
- Volume-cible :

Première partie de l’irradiation : irradiation "prophylactique" du névraxe en totalité, descendant jusqu’à S2-S3 chez le garçon et S1-S2 chez la fille (pour assurer la protection ovarienne).

Deuxième partie de l’irradiation : fosse postérieure.
- Energie et type de rayonnement : RX de 4,5 MV pour irradier le crâne et le rachis cervical. Electrons de haute énergie pour irradier le reste du rachis : l’énergie employée varie de 16 à 22 MeV pour s’adapter à la profondeur du bord antérieur du rachis (évite les déformations rachidiennes radio-induites).
- Faisceaux : le crâne et le rachis cervical jusqu’à C6 ou C7 sont traités, par deux faisceaux latéraux droit et gauche opposés, délivrant chacun la moitié de la dose à mi-épaisseur du crâne. Le reste du rachis est traité le plus souvent par deux faisceaux postérieurs jointifs entre eux, au niveau du canal médullaire et jointifs avec la limite inférieure du champ crânio-cervical.

La surimpression dans le lit tumoral, est assurée par deux faisceaux latéraux opposés, aux RX de très haute énergie (25 MV) (ceux-ci permettent de sous-doser l’oreille moyenne de 30% environ par rapport au Cobalt) adaptés au volume de la fosse postérieure.
- Caches personnaliés en cerrobend, pour les champs crânio-cervicaux : ils protègent le massif facial et la partie antérieure du cou.
- Dosimétrie : C’est un temps essentiel au cours duquel sont calculées les jonctions entre les différents champs d’irradiation, de façon à éviter tout surdosage (générateur de myélite) ou sous-dosage (générateur de rechute) à la jonction des champs : il existe, en général, deux jonctions placées entre le champ crânio-cervical et la partie supérieur du champ dorsal, d’une part ; la limite inférieure du champ dorsal et supérieure du champ lombaire, d’autre part. La jonction est calculée au niveau du canal médullaire. Un "balayage" de cette jonction, chaque semaine, constitue une "deuxième sécurité" : on la réalise en déplaçant cette jonction de 2cm, une semaine sur deux.
- Dose et fractionnement : dose prophylactique au névraxe de 25 Gy, délivrés en 5 séances hebdomadaire de 1,7 Gy.

Dose à la fosse postérieure de 55 Gy, sous forme d’une surimpression localisée de 30 Gy ; délivrée le plus souvent au décours de l’irradiation prophylactique.
- Dose aux organes critiques : la dose reçue par les organes sains au voisinage du volume cible est de l’ordre de :

cristallins : 5-10 Gy ; Hypophyse : 25-30 Gy ; cortex cérébral superficiel : 25-27 Gy ; oreille interne : 50-52 Gy ; oreille moyenne : 48-50 Gy ; corps vertébraux : 23-25 Gy ; larynx 5-10 Gy ; thyroïde : 10-15 Gy ; myocarde, intestin grêle : 5 Gy ; reins : 2-10 Gy ; ovaires : 5 Gy.

V- PRINCIPALES INDICATIONS ET RESULTATS CLINIQUES

Les indications de la radiothérapie sont fonction, essentiellement de la qualité de l’exérèse chirurgicale, du degré de malignité de la tumeur et de l’âge de l’enfant au moment du traitement (FINLAY, 1987 ; HABRAND, 1990 ; HABRAND, 1991 ; LEIBEL, 1987).
- Dans les médulloblastomes, elle est systématique au-delà de trois ans. L’irradiation "prophylactique" de l’ensemble du névraxe a fait passer la survie de moins de 10%, à plus de 50% (BLOOM, 1969 ; BLOOM, 1990). Elle doit être associée à une "surimpression" au niveau de la fosse postérieure, principal siège des rechutes tumorales (JEREB, 1982). Les résultats sont fonction des facteurs pronostiques que sont, la qualité de l’exérèse chirurgicale, le degré d’infiltration du tronc cérébral et l’existence de métastases leptoméningées qui permettent de définir deux niveaux de risque. La sévérité des complications à long terme, suivant une irradiation à dose "standard" (35 Gy dans le névraxe et 55 Gy dans la fosse postérieure), ont amené à tester une réduction de la dose prophylactique à 25 Gy environ (mais toujours 55 Gy dans la fosse postérieure) pour le sous groupe dit à "bas risque" (LEVIN, 1988). Cette désescalade de dose ne semble pas compromettre, d’après plusieurs études, la survie des enfants, chez qui une chimiothérapie efficace est associée. D’autre part, l’association d’une chimiothérapie, à une irradiation à dose "standard", a également nettement amélioré la survie des enfants dits à "hauts risques" (EVANS, 1990).
- Dans les épendymomes, la radiothérapie post-opératoire a également transformé le pronostic des formes malignes, qui est passé d’environ 15% à 30-60%. Les indications de la radiothérapie restent plus discutées pour les formes bénignes, en sachant que le degré de malignité n’est pas toujours simple à déterminer histologiquement. L’irradiation classiquement recommandée correspond à celle des médulloblastomes à haut risque : névraxe en totalité à la dose de 35 Gy et surimpression dans la tumeur jusqu’à 55 Gy. Comme pour les médulloblastomes, des essais de désescalades thérapeutiques sont à l’étude, visant à diminuer les séquelles à long terme. Toutefois, ils portent ici essentiellement sur les volumes irradiés et non les doses administrées : diverses études incitent à ne plus irradier le rachis dans le cas d’épendymomes intra-crâniens (SHAW, 1987), certaines à n’irradier que le volume tumoral avec une marge de sécurité périphérique (PALMA, 1993).
- Les gliomes des voies optiques (ALVORD, 1988) sont encore traités le plus souvent par irradiation exclusive. L’imagerie moderne permet d’évaluer avec précision le degré d’atteinte des voies optiques, ce qui détermine le volume à irradier. Des survies à long terme de l’ordre de 80% peuvent être espérées pour ces gliomes, généralement de bas grade (KALIFA, 1981). Une amélioration ou une préservation visuelle peut être espérée dans la moitié des cas environ.
- Les astrocytomes sus tentoriels : les gliomes de haut grade sont irradiés quelque soit la qualité de l’exérèse chirurgicale, dans un volume adapté aux données de l’imagerie pré-opératoire. La survie à long terme est de l’ordre de 40% dans le cas des astrocytomes anaplasiques, relativement nombreux chez l’enfant, mais proches, comme chez l’adulte, de 0% dans le cas des glioblastomes (DOHRMANN, 1976). Les indications de la radiothérapie sont plus discutées dans les formes de bas grade et doivent être envisagées chez les patients dont l’exérèse est incomplète ou qui présentent une rechute.
- Dans les astrocytomes du tronc cérébral, la radiothéraphie est systématique dans les cas inopérables, ce qui constitue la situation la plus fréquente. La prédominance très nette des formes d’histologie maligne, explique que la survie à un an soit très médiocre et inférieure à 20%. Diverses améliorations techniques ont été proposées : radiothérapie hyperfractionnée permettant d’augmenter la dose totale administrée de 20 à 50%, au prix d’une toxicité acceptable (voir modalités ci-dessus)(PACKER, 1990) ; radiothérapie associée à l’administration de drogues radio-sensibilisantes des cellules hypoxiques radio-résistantes (Misonidazole et ses dérivés) ; chimiothérapie conventionnelle ou chimiothérapie "lourde" à haute dose administrée avant, ou après l’irradiation. Aucune de ces études n’a, jusqu’à présent, fait la preuve d’une efficacité certaine. A l’opposé, il semble que dans les rares formes bénignes, à développement purement exophytique et ayant fait l’objet d’une exérèse complète, la radiothérapie puisse être omise, avec d’excellents résultats.
- Les tumeurs pinéales (DEARNALEY, 1990) sont, chez l’enfant, essentiellement de type germinal. Dans le cas des dysgerminomes (ou séminomes), la radiothérapie tient une place de choix car il s’agit de tumeurs hautement radio-sensibles. Le risque substanciel de diffusion tumorale par la voie du L.C.S. , a fait recommander une irradiation type "médullobalstome" couvrant tout le névraxe, mais à dose plus faible (20 à 25 Gy "prophylactiques"). Toutefois, la grande chimiosensibilité de ces tumeurs, amène à tester actuellement, des protocoles combinant une chimiothérapie première, suivie, lorsqu’elle est efficace, d’une irradiation à dose modérée (40 Gy) du seul site tumoral (DEMEOCQ, 1988 ; LINSTADT, 1988). Les tumeurs germinales malignes non séminomateuses ont par contre une réputation de grande radio-résistance et, semble-t-il, de moindre propension à essaimer dans le L.C.S.. Les protocoles qui leur sont actuellement appliqués en France, associent le plus souvent la chimiothérapie à un geste local chirurgical, la radiothérapie à dose élevée (50 Gy et plus), se discutant, cas par cas, au niveau de la tumeur primitive.
- Les crâniopharyngiomes : il s’agit de tumeurs peu radiosensibles, pour lesquelles les doses recommandées dans la littérature oscillent entre 50 et plus de 60 Gy. Les complications attendues à ces doses, en particulier le retentissement sur la fonction hypothalamo-hypophysaire, sont à mettre en balance avec celles imputables à la chirurgie. La radiothérapie semble particulièrement indiquée dans les formes en résection incomplète et celles en rechute. Dans les formes associant une composante charnue à une composante kystique, la ponction préalable à l’irradiation de la composante kystique permet souvent de diminuer le volume irradié de façon importante.

- VI - TOLERANCE IMMEDIATE ET SEQUELLES TARDIVES DE L’IRRADIATION

A. Au cours de l’irradiationAu cours de l’irradiation, peuvent survenir des réactions aigües de type inflammatoire, sous forme d’une poussée d’hypertension intra-crânienne. Celles-ci cèdent, le plus souvent, à l’administration de corticoïdes per os ou injectables (0,5 à 1 mg/kg de PREDNISONE) et nécessitent rarement l’interruption de l’irradiation, et alors de quelques jours seulement. Pour ces mêmes raisons, une aggravation temporaire du tableau clinique initial peut être observée. Au-delà de 40 Gy, des réactions cutanées à type d’épidermite sont observées en regard des portes "d’entrée" et de "sortie" des faisceaux (elles sont particulièrement marquées au niveau des sillons rétro-auriculaires). Lorsqu’elles entrainent une gêne fonctionnelle, elles doivent être traitées par des applications de crèmes cutanées avec ou sans corticoïdes (épidermite sèche) ou d’éosine acqueuse (épidermite exsudative). Ces réactions sont minimisées par l’emploi de plusieurs faisceaux, convergents dans la tumeur et sont majorées par l’emploi d’électrons, par rapport aux rayons X. Une alopécie temporaire est de règle pour des doses à l"entrée", supérieures à 20 Gy. Au-delà de 40 Gy, cette alopécie peut être définitive. les irradiations de la totalité du nevraxe peuvent entrainer des perturbations hématologiques analogues à celles produites par la chimiothérapie et nécessitent donc un contrôle hebdomadaire de la NFS.

B. A long terme, plusieurs types de complications peuvent être observés à des degrés variésElles portent :
- Sur le développement neuropsychique (HIRSCH, 1979) : les séquelles de ce type ont été rapportées essentiellement après irradiation de l’encéphale (ou de l’étage sus tentoriel) en totalité, pour des doses supérieures à 30 Gy et chez des enfants d’âge inférieur à 5 ans. Cliniquement, elles se traduisent par un retard des acquisitions, s’accentuant au cours du développement. Leur intensité est également corrélée à l’état neurologique avant l’irradiation et à l’emploi concomittant de certains médicaments chimiothérapiques, comme le METHOTREXATE. Les protocoles thérapeutiques actuellement étudiés, qui visent à diminuer la dose d’irradiation administrée dans de larges volumes, ceux visant à différer l’irradiation au-delà de la période la plus critique de 3 ans, devraient s’accompagner d’une toxicité à long terme nettement moindre.
- Sur la fonction endocrinienne (SHALET, 1988) : principalement la sécrétion d’hormone de croissance, lorsque l’irradiation a intéressé la région hypophysaire à des doses de 25 Gy et plus. Ce type de complication a grandement bénéficié de l’administration d’hormone de croissance, de synthèse.
- Sur la croissance staturo-pondérale : d’une part, par le biais de la sécrétion d’hormone de croissance ; d’autre part, dans les irradiations du névraxe in toto, par celui de l’action directe du rayonnement sur les noyaux de croissance des cartilages vertébraux. Les déformations les plus graves de la statique rachidienne (scoliose, lordose), peuvent néanmoins être évitées dans les techniques actuelles d’irradiation, qui délivrent une dose homogène à l’ensemble du corps vertébral.
- Les autres complications (radionécrose du parenchyme cérébral, myélite radique) peuvent être évitées la plupart du temps par les techniques modernes.

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