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Chimiothérapie des tumeurs cérébrales primitives malignes

A. Ameri, M. Poisson

I - GENERALITES

L’incidence des tumeurs cérébrales primitives (TCP) varie de 2 à 19/100000 habitants par an en fonction de l’âge, et plus de 2/3 d’entre elles sont malignes (TCM). L’incidence de ces tumeurs augmente chez le sujet âgé et elle représente une cause de décès plus importante que celle due au HODGKIN ou à la sclérose en plaques (WALKER, 1983).

Les gliomes malins représentent 2,5 % des décès dûs aux cancers et sont la troisième cause de décès par cancer dans une population âgée de 15 à 34 ans. Aucun facteur prédisposant n’a pu être mis en évidence hormis les patients ayant subi pour des causes variées une irradiation crânio-encéphalique et qui développent plusieurs années plus tard des tumeurs radio-induites. Enfin, il existe très certainement un terrain favorisant, puisque 16 % des patients souffrant de tumeurs cérébrales primitives ont une histoire familiale de cancer : ce sont surtout les phacomatoses, comme la neurofibromatose de type I ou la sclérose tubéreuse de BOURNEVILLE, liées aux astrocytomes, la maladie de VAN HIPPEL LINDAU liée aux hémangioblastomes, le syndrome de TURCOT lié aux glioblastomes, médulloblastome et cancer colique, et le syndrome de LI FRAUMENI qui comporte des tumeurs malignes multiples. Comme les autres néoplasies, les TCM relèvent théoriquement d’une approche thérapeutique combinant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Toutefois, la chimiothérapie (CT) des tumeurs cérébrales malignes a été longtemps négligée. La CT augmente pourtant le pourcentage de survivants à 18 mois dans les gliomes malins et la médiane de survie des patients atteints de médulloblastome à haut risque et de lymphome cérébral primitif. Dans les germinomes, elle entraîne un taux de réponse de 90 % et la chimiothérapie néoadjuvante permet de diminuer les doses de radiothérapie.

II - LA SPECIFICITE DES TUMEURS CEREBRALES

La chimiothérapie doit tenir compte de la spécificité des TCM par rapport aux autres cancers. Cette spécificité est liée à différents facteurs :

A. Le volume tumoralChez l’adulte les CTM se développent au sein d’une cavité à paroi rigide qui interdit l’expansion extra-cérébrale de la néoformation. On estime généralement que le volume léthal de la tumeur correspond environ à 100g.

B. L’oedème cérébralLe cerveau est dépourvu de système lymphatique. Cette situation compromet le drainage de l’oedème associé aux tumeurs cérébrales et favorise ainsi la compression du cerveau et l’hypertension intra-crânienne (HIC). En outre, l’oedème diminue le débit sanguin cérébral régional au détriment de l’apport local d’agents cytotoxiques.

C. La barrière hémato-encéphaliqueLe cerveau est protégé de son environnement par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Celle-ci est constituée de cellules endothéliales jointives à perméabilité sélective en partie tribulaire des cellules astrocytaires adjacentes. Dans les TCM la BHD est altérée au sein de la néoformation comme en témoignent le développement d’un oedème vasogénique et les prises de contraste sur le scanner ou l’I.R.M.. Toutefois, la BHE conserve en grande partie son intégrité à la périphérie de la néoformation où le parenchyme est pourtant infiltré par les cellules néoplasiques. Cette zone périphérique est le siège habituel de la récidive. La plupart des agents chimiothérapiques pénètrent dans le cerveau et la tumeur par diffusion. Plusieurs facteurs déterminent leur passage au travers de la BHE :

1. Le dégré d’ionisationIl joue un rôle important puisqu’on estime que la pénétration cérébrale de la forme non ionisée d’un composé est de 10 000 fois supérieure à celle de sa forme ionisée.

2. La liposolubilité et le poids moléculaire de la substanceEn règle générale, une drogue pénètre d’autant mieux dans le cerveau que sa liposolubillité est forte et son poids moléculaire faible ( 200 dalton).

3. d’autres facteurs interviennenttels la surface capillaire d’échanges, le débit sanguin régional, le métabolisme et les mécanismes de clearance de la drogue.

En pratique, le thérapeute privilégie les antimitotiques liposolubles à faible poids moléculaire comme les nitrosourées plutôt que des agents hydrosolubles comme le Méthotrexate.

D. L’index thérapeutiqueLe cerveau est un organe à haute activité métabolique et le seuil d’efficacité de la radiothérapie ou de la chimiothérapie est proche de celui de leur toxicité. Ce faible index thérapeutique condamne le clinicien à utiliser ces traitements dans des limites étroites pour éviter les complications iatrogènes.

E. L’hétérogénéité tumoraleLes TCP, particulièrement les gliomes malins, sont des tumeurs très hétérogènes. L’hétérogénéité morphologique se double d’une hétérogénéité caryotypique et génétique tout aussi importante et favorise la chimiorésistance. L’hétérogénéité morphologique des gliomes croit avec leur degré d’anaplasie. Elle varie d’une tumeur à l’autre, au sein d’une même tumeur et au cours de l’évolution. Par exemple, l’index de marquage moyen au Budr est respectivement inférieur à 1 % dans les astrocytomes, de 1,9 % dans les AA et de 6,7 % dans les glioblastomes et il peut varier de 1 à 38 % dans le groupe des gliomes malins.

III - INDICATION THERAPEUTIQUE

La décision de mettre en route une chimiothérapie est avant tout liée aux facteurs pronostiques (SHAPIRO, 1983 ; SHAPIRO, 1986). Un sujet au delà de 65 ans, avec une tumeur inopérable et un mauvais statut neurologique, ne sera pas candidat à la chimiothérapie. Il faut donc en premier lieu apprécier les facteurs pronostiques liés :

A. A l’histologieLa chimiosensibilité d’une TCP est fonction de son histologie (BURGER, 1986) ; par ordre décroissant les tumeurs les plus chimiosensibles sont les germinomes, les lymphomes primitifs, les médulloblastomes, les oligodendrogliomes, les astrocytomes anaplasiques et les glioblastomes

B. Au volume tumoralLe volume tumoral et les possibilités d’exérèse conditionnent la suite du traitement. Plus le volume tumoral sera faible et l’exérèse complète, plus le pronostic sera bon.

C. L’état neurologiqueL’état fonctionnel post-opératoire illustré par l’index de KARNOFSKY (IK)(tableau 2) ou IK est un facteur pronostique fondamental (les patients ayant un IK post opératoire 80 vivent 2-3 fois plus longtemps que les patients ayant un IK 40).

D. Au terrain L’âge des patients (les patients âgés de 40 ans et moins vivent 2-3 fois plus longtemps que les patients de 60 ans et plus).

IV - PLACE DE LA CHIMIO DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

A. Chimiothérapie des gliomes malinsLe traitement standard des GM associe la chirurgie qui doit être aussi large que techniquement et fonctionnellement possible, et la radiothérapie qui doit être administrée de façon conventionnelle (60 Gy par fraction quotidienne de 1,8Gy) sur un champ focal. Le rôle de la chimiothérapie est plus modeste mais une majorité d’auteurs lui reconnaissent aujourd’hui une place indéniable (KORNBLITH, 1988 ; LEVIN, 1989 ; PAOLETTI, 1990 ; STEVART 1989). L’interprétation des études sur la chimiothérapie des GM est difficile pour des raisons diverses (essentiellement des critères de réponse variable et des gradings histologiques différents). Toutefois certaines conclusions peuvent être avancées.

1. Chimiothérapie de première ligneDepuis 25 ans, de nombreux essais de phase 2 ont étudié l’effet de la chimiothérapie administrée soit de façon adjuvante, soit lors de récidive après chirurgie et radiothérapie, soit plus rarement de façon néoadjuvante avant la RT. Ces essais ont permis d’identifier des agents potentiellement efficaces au premier rang desquels les nitrosourées et la Procarbazine. Lorsqu’ils sont utilisés dans les récidives après RT, les nitrosourées entraînent un pourcentage de réponses et de stabilisation allant de 23 à 50 % avec une durée médiane de réponse de 6 à 9 mois. La plupart des études s’accordent pour reconnaitre la plus grande chimiosensibilité des astrocytomes anaplasiques, qu’ils surviennent de novo ou fassent suite à la dégénérescence maligne d’un astrocytome de bas grade. Des résultats préliminaires suggèrent une particulière chimiosensibilité des oligodendrogliomes anaplasiques (CAIRNCROSS, 1988).

Certaines molécules ont été testées par des études de phase 3. L’agent le plus étudié est le BCNU qui reste actuellement la drogue de référence. Son principal effet est d’augmenter le pourcentage de survivants à 18 mois qui passe de 15 à 28 % sans modifier de façon significative la médiane de survie par rapport aux patients traités uniquement par chirurgie et radiothérapie. Ce résultat indique qu’un sous groupe de patients, qui ne peut malheureusement pas être identifié sur des critères cliniques ou histologiques, bénéficie de l’adjonction de BCNU. Les essais de phase 3 ont aussi montré :
- que les autres nitrosourées (CCNU, MeCCNU, ACNU), la Procarbazine, le DTIC, le Didromodulcitol, et la Streptozotocine utilisés en monochimiothérapie, n’étaient pas supérieurs au BCNU
- que l’association d’agents radiosensibilisants était sans effet. On peut en rapprocher l’association RT-Cisplatine, administrée en raison de l’effet radiosensibilisant du Cisplatine, qui ne s’est pas révélée supérieure à la RT seule.
- que la polychimiothérapie dans les glioblastomes, associant de façon simultanée ou séquentielle une nitrosourée à d’autres agents ayant démontré une activité lors d’études de phase II, n’améliorait pas la médiane de survie mais pouvait augmenter la toxicité.

Récemment, les résultats d’une méta-analyse (FINE, 1993) portant sur 16 études randomisées regroupant 3000 patients, ont clairement démontré l’intérêt de la chimiothérapie de première ligne : les auteurs rapportent une augmentation de survie relative de 23,4 % à 1 an, et de 52,4 % à 2 ans par rapport à la radiothérapie seule. Cependant d’autres études sont nécessaires afin de déterminer les sous groupes de patients pouvant tirer le meilleur bénéfice de l’association radiothérapie et chimiothérapie. Enfin, l’expérience avec d’autres types de cancer suggère que les essais cliniques et polychimiothérapie doivent être poursuivis.

2. Les chimiothérapies de deuxième ligneLes principaux essais de phase 2 par voie systématique qui ont étudié l’effet d’un changement de CT lors de récidive tumorale après un traitement initial associant chirurgie, RT et chimiothéraie (généralement par nitrosourées) montre des pourcentages de réponse variables allant de 20 à 89 % avec une durée médiane de réponse variant de 3 à 13 mois suivant les cas. Cependant, la diversité des critères de jugement de l’hétérogénéité des populations étudiées ne permettent pas d’étude comparative entre ces différents essais.

3. La chimiothérapie intra-artérielle (CIA) Les données cliniques et expérimentales indiquent clairement que la CIA permet d’augmenter substantiellement la concentration intra-tumorale (et intra-cérébrale) d’un agent cytotoxique lorsque celui-ci est injecté dans le lit vasculaire tumoral. Cet effet s’observe surtout avec les agents liposolubles qui ont un fort taux d’extraction lors du premier passage artériel. L’augmentation de la concentration intra-tumorale après CIA est telle qu’il devient possible de réduire la dose totale, et donc le risque de toxicité systémique. Les études de phase 3 du BCNU IA ont malheureusement montré l’absence de supériorité de la CIA par rapport à la voie veineuse et un risque élevé de leucoencéphalopathies graves et de complications oculaires pouvant aller jusqu’à la cécité. Pour cette raison l’HECNU IA a été utilisé en essai de phase II car moins toxique en particulier pour le cerveau (POISSON ,1992). Le traitement comporte 3 cures d’HECNU IA suivies d’une RT conventionnelle chez les patients opérés ou inopérables. Trois enseignements peuvent être tirés :

. pour une dose cumulative égale ou inférieure à 500 mg le taux de complications oculaires et cérébrales est plus faible qu’avec le BCNU

. comme les autres agents cytotoxiques, l’HECNU IA est plus efficace sur les astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques que sur les GBM.

. Globalement, l’HECNU IA n’améliore pas le pronostic des GBM.

Ainsi, la CIA n’a pas fait la preuve de sa supériorité par rapport à la voie veineuse. Toutefois, les bases pharmacologiques qui ont entraîné l’emploi de la CIA restent valides et il existe d’incontestables observations de réponse après CIA avec des agents préalablement inefficaces par voie veineuse. Pour ces raisons, il est justifié de poursuivre la CIA dans le cadre d’essais cliniques en particulier dans le cas des gliomes malins inopérables.

4. Chimiothérapie à fortes doses associées à une autogreffe de moëllePlusieurs essais, en particulier avec des nitrosourées à fortes doses, n’ont pas démontré leur efficacité sur la médiane de survie, en outre le taux de complications (systémiques ou de leucoencéphalopathies graves) était très élevé. Malgré l’absence de résultats probants, l’importance de l’effet dose en matière de CT et l’usage récent de facteurs de croissance hématopoïétiques justifient la poursuite des recherches dans ce domaine.

5. Chimiothérapie intra dumorale directeL’injection locale d’antimitotiques peut être envisagée en cas de tumeurs kystiques. Cette technique pose des problèmes méthodologiques. De plus amples études sur des modèles expérimentaux sont nécessaires avant d’envisager une application clinique.

B. Chimiothérapie des médulloblastomesLe traitement des médulloblastomes (PACKER, 1990) repose sur une exérèse chirurgicale aussi complète que possible, associée à une RT. Si la RT améliore nettement le pronostic, elle entraîne néanmoins de lourdes séquelles sur le plan intellectuel, endocrinien et de la croissance, surtout avant l’âge de trois ans, auxquelles s’ajoute le risque plus rare de survenue d’un 2ème cancer chez les survivants à long terme.

Plusieurs publications ont fait état de réponses de l’ordre de 50 % chez des patietns en récidive traités par CT (Vincristine, nitrosourée, moutarde azotée). Ces résultats préliminaires ont débouché sur la réalisation d’études de phase 3 en condition adjuvante. Les résultats montrent que les patients traités par RT + CT (moutardes azotées, Oncovin, Procarbazine, Prednisone) ont une augmentation significative de la survie à 5 ans par rapport au groupee traité par RT seule (74 % vs 56 %) mais il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes si les survivants à 5 ans sans récidive sont considérés. Ce sont les enfants de 5 ans et plus qui bénéficient de la CT.

Aucun bénéfice n’a pu être démontré avec l’association CCNU, Vincristine, Prednisone, sur l’ensemble de la population (survie à 5 ans de 59 % dans le groupe RT + CT, contre 50 % avec RT seule). Toutefois, l’effet bénéfique de laz CT a été mis en évidence chez les enfants à haut risque T3, T4, M1-M3). Dnas une étude non randomisée de CT adjuvante (CCNU, Vincristine, Cisplatine), on note un taux de rémission à 5 ans de 88 % chez les enfants à haut risque (T3-T4, M1-M3) en comparaison avec un chiffre de 44 % chez un groupe contrôle traité uniquement par RT. La CT a donc des effets bénéfiques lorsque le volume tumoral est important ou qu’il existe une dissémination néoplasique.

Plusieurs essais de phase 2 montrent l’effet de la CT lors des récidives de médulloblastome avec des intervalles libres de progression de 9 à 18 mois (délais entre la mise sous traitement et la récidive tumorale). De nouveaux protocoles sont actuellement à l’étude sous l’égide de la SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique). Chez l’enfant de moins de 3 ans, une CT exclusive est utilisée, alternant Carboplatine-Procarbazine, Cisplatine-VP 16 et Vincristine-Cyclophosphamide. En cas de récidive, une CT intensive avec greffe de moëlle et une RT focalisée sur la fosse postérieure sont utilisées. Chez l’enfant de plus de 3 ans, le protocole 8 drogues en 1 jour et l’association Carboplatine-VP 16 sont administrés, en alternance, dans la période post-opératoire pré-radique.

C. Chimiothérapie des tumeurs germinales intra-crâniennesLes germinomes intracrâniens sont radio et chimiosensibles (au moins 90 % des cas). Ils ne sont pas curables chirurgicalement en raison de leur situation profonde, de leur caractère infiltrant et du risque de disséminations méningées (WILLIAMS, 1987). Il faut insister sur la fréquence des formes mixtes associant une composante choriocarcinomateuse.

Dans les germinomes, la RT seule entraîne une survie à 5 ans dans 75 à 100 % des cas. La place de la chimiothérapie s’inscrit soit en début de traitement dans le but de diminuer les doses de RT, soit lors des récidives et dissémination après RT. L’expérience acquise au cours du traitement des tumeurs testiculaires a permis de sélectionner les agents chimiothérapiques efficaces : Cisplatine, Etoposide Bléomycine, Méthotrexate à haute dose Vinblatine, Cyclophosphamide. L’association de ces drogues permet d’obtenir une rémission complète dans 90 % des cas, autorisant l’administration d’une RT focale (en l’absence de dissémination lors du bilan initial) et une réduction des doses de RT de 20 à 30 %.

Les tumeurs germinales non germinomateuses et tumeurs mixtes sont des tumeurs de mauvais pronostic du fait de leur situation profonde, qui rend leur exérèse difficile, et de leur radiorésistance. De plus, la dissémination méningée est fréquente (23 % au cours des tumeurs du sinus endodermique). La CT est administrée en condition adjuvante ou néo-adjuvante. Par exemple, le protocole de la SFOP consiste à administrer 3-4 cycles des associations Carbo-VP 16 et Ifosfamide -VP 16 avant la RT. A la récidive, après RT, la CT (associant généralement dérivés du Platine et VP 16) s’est également révélée utile.

D. Chimiothérapie des lymphomes malins non hodgkiniens primitifs du système nerveux centralLa chirurgie d’exérèse n’a pas sa place dans le traitement des lymphomes malins primitifs du Système Nerveux Central (LMPSNC), en raison du caractère infiltrant et souvent multifocal de cette tumeur (POLLACK, 1989). Les corticoïdes entraînent une fonte de l’image tumorale dans 40 % des cas environ. L’amélioration radiologique apparaît dans un délai d’une dizaine de jours et peut persister plusieurs mois. La radiothérapie représente le traitement standard des LMPSNC. Elle entraîne une amélioration clinique et radiologique dans plus de 80 % des cas mais la récidive est constante et la médiane de surviene dépasse pas 18 mois. Elle sera associée à la chimiothérapie (DEANGELIS, 1990) chez les patients non sidéens. La chimiothérapie des LMPSNC utilise essentiellement le Méthotrexate administré par voie IV et IT. Il est essentiel d’obtenir des concentrations efficaces dans le L.C.S. (106M) car un envahissement méningé est très fréquemment rencontré. L’utilisation de fortes doses par voie veineuse (3g/m2) ou une administration intrathécale ou intraventriculaire (par l’intermédiaire d’un réservoir d’Omaya) présente sur la voie intrathécale le double avantage d’une meilleure distribution du médicament dans les espaces méningés et de concentrations plus élevées dans le liquide ventriculaire. Le Méthotrexate associé à la radiothérapie risque d’entraîner comme complication une leucoencéphalopathie ; pour cette raison on propose de débuter le MTX avant l’irradication afin de prévenir ce type de complications. La plupart des auteurs considèrent que la chimiothérapie associée à l’irradiation améliore le pronostic en doublant la médiane de survie.

V - SURVEILLANCE ET EVALUATION DU TRAITEMENT

L’effet des chimiothérapies sera analysé sur la corrélation des données cliniques et tomodensitométriques. En cas de discordance, on pourra avoir recours à l’E.E.G., l’I.R.M. et la ponction lombaire.

A. Surveillance radiologiqueLe scanner effectué avant chaque cure permet de quantifier la prise de contraste et la réduction de l’effet de masse. Les critères objectifs de réponse varient d’une étude à l’autre, ce qui explique certaines discordances. La plupart des auteurs considèrent qu’une réponse est complète lorsque la prise de contraste disparait totalement et que la réponse est partielle lorsque la zone prenant le contraste (mesurée par le produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires) est réduite d’au moins 50 %. La tumeur est stable quand la zone prenant le contraste reste comprise entre - 50 % et + 25 % pendant au moins 3 mois sans modification de la dose de corticoïdes. Il y a aggravation quand la dose de corticoïdes doit être augmentée pendant plus de 15 jours même si l’image scanographique demeure stable ou si la surface tumorale augmente de plus de 25 %.

Le pourcentage de réponse à un type de chimiothérapie n’est pas le seul critère de son efficacité : rentrent en ligne de compte le pourcentage de survivants à un temps T défini arbitrairement, souvent comptabilisé en semaine, la médiane de survie et l’intervalle libre de progression tumorale.

La surveillance radiologique habituellement réalisée sur le scanner ne permet pas toujours d’évaluer l’évolution tumorale qui peut être sur ou sous estimée :

1. Surestimation tumoraleEffet de BHE post chirurgicale et post radiothérapie : après exérèse chirurgicale une prise de contraste sur la ligne de résection apparait vers le 5ème jour, passe par un maximum le 15ème jour et disparait spontanément en quelques mois. Cette prise de contraste n’existe pas en cas de lobectomie. Elle serait dûe à une rupture de la BHE d’origine traumatique. Dans ces cas, il peut être difficile de trancher entre récidive tumorale précoce et lésions traumatiques transitoires. La constatation d’un état clinique satisfaisant et l’absence d’effet de masse sur les examens neuro-radiologiques sont des arguments en faveur du diagnostic d’effet de barrière. La réalisation d’un scanner post opératoire précoce avant l’apparition des remaniements traumatiques (dans les 24 à 72 heures après l’intervention) permet de réduire ce risque d’erreur. De la même manière, un effet de BHE post radique peut s’observer à la fin de la radiothérapie et entraîne la majoration de la prise de contraste ou son apparition.

La radionécrose est également difficile à distinguer d’une récidive tumorale. Rare dans les protocoles classiques de radiothérapie, sa fréquence est plus importante s’il existe des facteurs de risques comme l’HTA ou le diabète.

La présence d’images résiduelles pose le problèe des réponses complètes. Il n’est pas rare d’observer des calcifications associées à une prise de contraste minime plusieurs mois après une chimiothérapie et une radiothérapie dont il est difficile d’apprécier le potentiel évolutif, le patient étant parfaitement stable cliniquement et radiologiquement.

2. Sous estimation tumoraleInversement le scanner cérébral peut sous estimer l’aggravation tumorale. Certaines tumeurs très infiltrantes peuvent être isodenses et n’avoir qu’une traduction radiologique limitée. Une dissémination méningée ou sous-épendymaire peut n’avoir aucune traduction radiologique ou entraîner une hydrocéphalie sans modification de l’image tumorale. L’I.R.M. cérébrale, l’I.R.M. médullaire ainsi que la ponction lombaire quand elle est possible, peuvent alors démontrer une extension tumorale invisible sur le scanner ou un envahissement méningé dans plus de 80 % des cas.

Dans les gliomes malins, la corticothérapie peut diminuer le volume de la tumeur jugé sur la prise de contraste jusqu’à 50 % de sa taille initiale, simulant une réponse therapeutique alors qu’il s’agit seulement d’une diminution de la perméabilité de la BHE. Ainsi, quand une chimiothérapie est administrée lors d’une récidive tumorale, il est conseillé de pratiquer un scanner après 15 jours de corticothérapie pour évaluer la taille de la néoformation à traiter.

B. Surveillance cliniqueLa surveillance qlinique doit s’efforcer d’interprêter les signes neurologiques en fonction de l’évolution tumorale.

Dans 70 % à 80 % des cas, l’aggravation neurologique est dûe à la tumeur :
- augmentation de volume de la tumeur,
- apparition de plusieurs localisations (tumeurs multifocales)
- hémorragie intratumorale
- kyste tumoral sous tension

dans les autres cas l’aggravation neurologique est sans contre partie tumorale visible sur le scanner, elle peut alors être :
- transitoire : . fièvre, déshydratation

. état de mal épileptique focal déficitaire prolongé

. diminution trop rapide des corticoïdes,
- ou durable : . encéphalopathie radique secondaire précoce

. encéphalopathie iatrogène tardive

. infiltration tumorale non décelable au scanner (dans certaines localisations corps calleux, temporale interne, III ventricule)

. envahissement méningé.

En pratique, il est rare qu’une situation discordante ne trouve pas sa solution dans la confrontation des données cliniques et radiologiques ou dans le suivi des patients.

C. Surveillance biologique, évaluation de la toxicité de la chimiothérapieLes progrès enregistrés dans la chimiothérapie se sont traduits en gain de survie pour les patients, mais ils ont aussi provoqué l’émergence d’une pathologie nouvelle spécifiquement liée à la toxicité des produits employés. Pratiquement tous les organes peuvent être intéressés par ces phénomènes et la marge est souvent étroite entre la zone thérapeutique et la zone toxique ; souvent même, le thérapeute se place délibérément dans cette zone.

La prévention, quand elle est possible, tout autant que le traitement de ces complications, doivent être envisagées avec soin, car la toxicité de la chimiothérapie représente sans nul doute le principal facteur limitant son utilisation.

La toxicité hématologique (tableau 1) est le facteur limitant essentiel de la chimiothérapie. Les trois lignées peuvent être touchées. Le meilleur moyen de la prévention est la pratique régulière de numérations, tous les 10 ou 15 jours, avec surveillance de l’apparition du NADIR afin d’adapter la posologie et la date de la cure suivante. On peut observer :
- une leucopénie, dont la composante la plus redoutable est la leuconeutropénie avec son risque infectieux. Il est d’usage de réduire les doses de chimiothérapie ou d’espacer les cures en fonction des données hématologiques. La neutropénie constitue la cible préférentielle des facteurs de croissance hématopoïétique qui, grâce aux techniques de génie génétique, sont disponibles en thérapeutique humaine. Ce sont des hormones glycoprotéiques qui régulent la production des cellules hématopoïétiques. Le GM-CSF (granulocyte, monocyte-colony stimulating factor) ainsi que le G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) sont utilisés en clinique humaine lorsqu’il existe une aplasie avec risque infectieux sévère. Leur prescription permet aussi d’augmenter les doses de chimiothérapie.
- une thrombopénie avec son risque hémorragique qui devient majeur lorsque le chiffre des plaquettes chute en dessous de 30 000 mm3. Selon le contexte, une simple surveillance peut s’avérer suffisante, éventuellement aidée d’examens complémentaires simples comme l’examen régulier du fond d’oeil ; lorsqu’une hémorragie survient, une transfusion d’unités plaquettaires à la dose d’une unité pour 10 Kg de poids corporel doit être envisagée
- dans la plupart des cas, on n’observe qu’une diminution modeste et en règle asymptomatique de l’hémoglobine. Toutefois, lorsque le taux d’hémoglogine chute en dessous de 9g/100ml, il faut éliminer une autre cause possible tel un saignement occulte.

La toxicité digestive qui n’est plus un facteur limitant est essentiellement représentée par les nausées et les vomissements. L’appréciation de ce phénomène pathologique est importante pour la bonne conduite du traitement. Les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie ancicancéreuse demeuraient, jusqu’à l’introduction en thérapeutique des nouvelles drogues antisérotoninergiques, l’un des effets secondiares les plus fréquents et les plus redoutés des patients avec l’alopécie. Actuellement, l’utilisation de l’ondansétron permet un confort maximal.

La toxicité viscérale varie d’une chimiothérapie à l’autre. Son risque existe, selon les cas, le contrôle des paramètres cliniques et biologiques appropriés.

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