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Métastases intracrâniennes

C. Destrieux, H. Becker, M. Jan

I - INTRODUCTION

La fréquence des métastases intracrâniennes est difficile à évaluer ; différentes études font état d’une incidence de 2,9 à 11,5 pour 100 000 habitants et par an (HOANG-XUÂN, 1992). Un diagnostic plus précoce et une meilleure efficacité des thérapeutiques sur certains cancers, laissent paradoxalement aux localisations intracrâniennes le temps de se développer. Ceci entraîne une augmentation de l’incidence des localisations secondaires. Hommes et femmes sont également touchés et 60 à 70% surviennent entre 40 et 60 ans (hormis les métastases intracrâniennes de mélanome et de sarcome qui apparaissent en général chez des sujets plus jeunes).

La survenue d’une ou plusieurs métastases intracrâniennes est un événement particulièrement fréquent dans l’évolution du cancer puisque retrouvé dans un quart des cas au moment du décès. En fait, le risque de voir apparaître une métastase intracrânienne varie considérablement selon le type de cancer primitif (Table 1A) : certains sont particulièrement neurophiles (mélanome suivi du choriocarcinome, des cancers pulmonaire, mammaire ou rénal).

Parmi les métastases intracrâniennes, on distingue :
- Les métastases crâniennes qui seront traitées par ailleurs,
- Les métastases parenchymateuses qui existent dans 2 cas sur 3,
- Les métastases durales dans un cas sur 3,
- Les métastases leptoméningées dans moins d’un cas sur dix,
- Et enfin les métastases hypophysaires, exceptionnelles.

II - METASTASES INTRAPARENCHYMATEUSES

A. Anatomie pathologique1. Nature du cancer primitif (Table 1B)- 70% des métastases cérébrales sont secondaires à cinq cancers primitifs (par ordre décroissant : poumon, sein, tube digestif, appareil urinaire et mélanome).
- Dans 20% des cas l’enquête étiologique reste infructueuse.
- Enfin les 10% restant font suite à diverses tumeurs : choriocarcinome, sarcome, myxome intracardiaque, mésothéliome, tumeur testiculaire germinale, carcinoïde digestif, cancer thyroïdien...

La fréquence de survenue d’une métastase cérébrale dépend non seulement de la neurophilie de la tumeur primitive, mais aussi de la fréquence de cette tumeur. Par exemple, le mélanome malin comporte une ou plusieurs métastases intracrâniennes dans 70% des cas, mais n’est à l’origine que de 5% des métastases cérébrales du fait de sa rareté (environ 1% des tumeurs malignes).

2. NombreDans les séries autopsiques, 30% seulement des métastases cérébrales sont uniques. En fait, ce qui importe pour le clinicien, c’est moins le nombre de métastases cérébrales au moment du décès qu’au moment du diagnostic. DELATTRE rapporte, après examen de 288 tomodensitométries, que les métastases cérébrales sont uniques dans 49% des cas, qu’il existe deux lésions dans 21%, et trois dans 13% (DELATTRE, 1988). Une étude plus récente portant sur 728 TDM a donné des résultats similaires (SWIFT, 1993). Comte tenu de la plus grande sensibilité de l’I.R.M. (cf infra), le nombre de métastases uniques diagnostiquées par cet examen sera probablement intermédiaire. A l’heure actuelle, nous n’avons trouvé aucune étude à ce sujet.

Le nombre de métastases cérébrales varie selon la nature du primitif : les cancers abdomino-pelviens, mammaire et rénal donnent plus volontiers des métastases cérébrales uniques. En revanche, mélanome et cancer du poumon favoriseraient des métastases multiples.

3. LocalisationElle est grossièrement proportionnelle à l’apport sanguin et au volume de chaque région (figure 1). 80% des métastases cérébrales sont sus-tentorielles. La localisation varie néanmoins selon le primitif puisque les métastases cérébrales de cancers abdomino-pelviens se localisent dans la fosse postérieure dans la moitié des cas (DELATTRE, 1988).

Les métastases cérébrales se situent dans l’épaisseur du parenchyme, à la jonction entre substances grise et blanche. Certaines métastases, particulièrement de mélanomes malins, ont tendance à envahir la substance grise avoisinante.

4. Aspect opératoireDans la grande majorité des cas, les métastases cérébrales sont nodulaires :
- Contours nets, avec un plan de clivage du tissu sain.
- Couleur variable selon le primitif ( par exemple, aspect pigmenté des mélanomes).
- Consistance assez compacte dans les épidermoides pulmonaires, dans les cancers du sein et abdomino-pelviens, souvent nécrotiques dans les cancers pulmonaires anaplasiques à petites cellules, parfois hémorragiques dans les mélanomes et les choriocarcinomes.

Plus rarement :
- Métastase infectée pouvant donner le change avec un abcès (cancer broncho-pulmonaire).
- Forme infiltrante, non limitée du parenchyme avoisinant (cancer broncho-pulmonaire).
- Métastase se greffant sur une tumeur cérébrale préexistante, méningiome dans 2 cas sur 3 mais aussi parfois gliome ou neurinome.
- Métastase associée à un hématome sous-dural.

5. Aspect microscopiqueSi le diagnostic de tumeur maligne ne pose en général que peu de problème, la distinction entre tumeur cérébrale primitive et secondaire n’est pas toujours évidente ; les métastases cérébrales s’accompagnent parfois d’une réaction gliale importante pouvant donner le change avec une tumeur primitive.

Les métastases cérébrales sont souvent moins différenciées que la tumeur mère, aussi l’aspect microscopique est-il parfois insuffisant pour localiser le primitif.

Dans ces situations difficiles, les techniques immunohistochimiques prennent toute leur valeur.

B. Physiopathologie et histoire naturellePour qu’un cancer puisse donner naissance à une métastase cérébrale, plusieurs conditions doivent être réunies :
- Des cellules malignes sont libérées dans la circulation générale par la tumeur primitive.
- Ces cellules passent le filtre pulmonaire. En fait, le plus souvent elles s’arrêtent à ce niveau et y forment une localisation secondaire. Ainsi, dans 2/3 des cas, la métastase cérébrale est précédée par la métastase pulmonaire (DELATTRE, 1988).
- Les cellules suivent alors le flux artériel cérébral puis se bloquent dans les artères les plus distales, à la jonction entre substances blanche et grise. Ceci rend compte de la fréquence des métastases cérébrales au niveau des zones frontières entre territoires vasculaires.
- Elles doivent ensuite trouver un "sol fertile" propice à leur développement ; en effet tout se passe comme si une cellule libérée par une tumeur primitive possédait l’équipement génétique nécessaire à sa localisation et à sa multiplication dans un organe donné.

Une fois la métastase en place, elle va se développer et retentir sur le cerveau avoisinant soit directement (destruction, compression ou ischémie par un embol métastatique), soit le plus souvent indirectement (oedème péri tumoral, ischémie par compression vasculaire). Les signes cliniques vont alors apparaître.

C. CliniqueLa survenue tardive des métastases cérébrales dans l’histoire naturelle des cancers explique qu’elles restent asymptomatiques dans 1/4 à 1/3 des cas, ne constituant qu’une découverte autopsique.

La moitié des patients inaugurent leur maladie par une symptomatologie brutale :
- Crise comitiale dans 15 à 40% des cas, accompagnant le plus souvent des métastases sus tentorielles. Elle sera d’autant plus suspecte que partielle et survenant chez un adulte sans antécédents épileptiques.
- Symptomatologie pseudo-vasculaire dans 15 à 20% des cas. Elle évolue typiquement en trois temps : déficit lié à l’occlusion d’une artériole par un embol métastatique, puis récupération totale ou partielle, et enfin aggravation secondaire, progressive, correspondant au développement de la masse métastatique. En fait, le déficit peut être massif d’emblée, pouvant par exemple traduire une hémorragie intra-tumorale.

Chez le reste des patients, le début est progressif. Les céphalées sont présentes dans 50% des cas et vont s’associer à des vomissements pour aboutir à un tableau d’hypertension intracrânienne. Un déficit moteur existe initialement dans 20 à 40% des cas et n’a que peu de valeur localisatrice du fait de l’oedème entourant la tumeur. L’altération des fonctions supérieures ou un début pseudo-psychiatrique ne sont pas rares.

A la phase d’état, ces différents signes vont se majorer plus ou moins vite pour conduire au décès.

En pratique, il convient de distinguer les malades instables (état de mal épileptique, hypertension intracrânienne menaçante...) de ceux qui sont encore stables. Les premiers nécessiteront une thérapeutique urgente après un bilan minimal alors que les seconds pourront bénéficier d’investigations plus approfondies.

D. Examens complémentaires1. Le scanner(SWIFT, 1993)

Sa sensibilité est d’environ 90% pour une spécificité de 75%.

Les métastases cérébrales sont hypodenses dans 50%, hyperdenses dans 40% (particulièrement les métastases hémorragiques de mélanome ou de choriocarcinome) ou isodenses dans 10%. Le centre de la tumeur est hypodense une fois sur deux, traduisant une nécrose centro-tumorale (aspect en cocarde). L’injection intraveineuse de produit de contraste iodé entraîne un rehaussement dans 90% des cas. Le plus souvent, il existe un oedème péri tumoral, et dans 3 cas sur 4 un effet de masse (figure 2).

2. L’Imagerie par résonance magnétique nucléaire (I.R.M.)(SZE, 1990)

Avant injection de produit de contraste, le signal en séquences pondérées en T1 et T2 des métastases cérébrales est très variable, hypo, iso ou hyperintense. L’oedème péritumoral se traduit par un hypersignal en T2. Après injection intraveineuse de Gadolinium, il existe un rehaussement quasi constant en T1.

Du fait d’une sensibilité supérieure à la tomodensitométrie, I.R.M. avec injection est particulièrement intéressante dans plusieurs situations :
- Métastase unique potentiellement opérable au scanner : la découverte à l’I.R.M. d’une ou de plusieurs autres localisations modifiera la thérapeutique (figure 3).

- Clinique évocatrice de métastase cérébrale sus tentorielle avec un scanner normal (en particulier faible rendement au scanner pour les lésions proches des structures osseuses)
- Clinique évocatrice de métastase cérébrale sous tentorielle. Dans ce cas l’I.R.M. pourra être réalisée d’emblée du fait d’un meilleur rendement que le scanner au niveau de la fosse postérieure.

En revanche, la réalisation d’une I.R.M. dans le cas de métastases multiples ou chez un patient en mauvais état général n’a que peu d’intérêt pratique car sans conséquence thérapeutique.

3. L’histologieSur 54 patients avec un cancer primitif connu et dont le scanner et/ou l’I.R.M. étaient en faveur d’une métastase cérébrale, un diagnostic histologique différent a été trouvé chez 6 d’entre-eux (PATCHELL, 1990). C’est dire l’importance du diagnostic histologique qui constitue à l’heure actuelle le seul examen formel. Il peut être réalisé sur du matériel obtenu en conditions stéréotaxiques ou conventionnelles.

4. Bilan d’extensionIl recherchera un cancer primitif s’il n’est pas déjà connu, et ses localisations extra crâniennes.

E. TraitementL’attitude thérapeutique face à une métastase cérébrale varie selon que la situation menace ou non à très brève échéance la vie du malade : un malade en situation précaire (hypertension intracrânienne menaçante, état de mal épileptique...), devra tout d’abord être stabilisé (hypocapnie contrôlée, mannitol, et corticoides à hautes doses en intraveineux, anticomitiaux...). Il pourra ensuite bénéficier d’un traitement plus spécifique.

1. Thérapeutiques symptomatiquesElles sont primordiales chez ces malades pour leur assurer un confort de vie acceptable.

La corticothérapie est particulièrement employée du fait de son efficacité sur l’oedème tumoral. Les dérivés cortisoniques ou l’ACTH de synthèse (tétracoside) peuvent être utilisés. La posologie sera augmentée jusqu’à obtention d’une amélioration clinique. Après stabilisation, et afin d’en limiter les effets secondaires, la dose minimale efficace sera recherchée par diminution progressive. 70 à 80% des patients voient ainsi leur état s’améliorer (diminution des céphalées, récupération neurologique, effet euphorisant et trophique...).

Les antalgiques devront bien évidemment être largement utilisés.

Les anticomitiaux ne sont justifiés que chez les malades ayant déjà présenté une crise ou dans le cas de métastases cérébrales très épileptogènes car envahissant fréquemment le cortex (mélanomes malins).

La médiane de survie est d’environ 2 mois quand le traitement symptomatique est isolé.

2. ChirurgieL’aspect en général limité des métastases cérébrales et le caractère radical de la chirurgie rendent son utilisation séduisante. Par rapport à la radiothérapie isolée, la chirurgie suivie de radiothérapie augmente la médiane de survie (40 semaines versus 15), diminue les rechutes cérébrales (20% versus 52%) augmente la qualité de vie (PATCHELL, 1990). Au total, 25 à 43% des patients sont encore en vie à un an.

Il s’agit donc d’une arme à envisager en premier lieu dans le traitement des métastases cérébrales ; encore faut-il que plusieurs conditions soient réunies :
- métastase cérébrale unique (voire deux ou trois)
- dans une localisation accessible sans trop de risques vitaux ou fonctionnels (intérêt de la chirurgie en conditions stéréotaxiques)
- cancer systémique contrôlé
- bon état général

Le plus souvent, la chirurgie est suivie d’une radiothérapie de l’ensemble de l’encéphale afin d’agir sur d’éventuelles micro métastases. Le bénéfice de cette radiothérapie n’a été étudié que dans des études rétrospectives. Elle allongerait la survie pour certains (SMALLEY, 1992) alors que pour d’autres, elle améliorerait le contrôle local sans bénéfice sur la durée de vie (DE ANGELIS, 1989).

Du fait des conditions exposées plus haut, ce sont tout au plus 25% des patients qui peuvent bénéficier de la chirurgie. Les autres seront traités par radiothérapie et/ou chimiothérapie.

3. RadiothérapieLa radiothérapie conventionnelle délivre en général 30 à 40 Gy à l’ensemble de l’encéphale en fractions inférieures à 2 Gy afin d’en limiter les effets secondaires. 2/3 à 3/4 des patients sont améliorés mais la médiane de survie n’est que de 12 à 24 semaines, et seulement 10 à 15% des patients sont encore vivants à un an.

Certains protocoles semblent prometteurs et sont en cours d’évaluation :
- radiothérapie hyperfractionnée à haute dose, délivrant plus de 54 Gy en deux fractions quotidiennes de 1,6 Gy (EPSTEIN, 1993).
- radiothérapie conventionnelle associée à une radiothérapie focale réalisant un important surdosage sur une tumeur de petit volume (3 à 4 cm). Ce surdosage peut être obtenu par implantation stéréotaxique de sources radioactives dans la tumeur (radiothérapie interstitielle) ou par une technique d’irradiation multi-faisceaux (radio chirurgie stéréotaxique).

En cas de récidive tumorale après une bonne réponse initiale à la radiothérapie, une nouvelle irradiation peut être proposée. Le risque de complications sera augmenté, mais les malades n’auront en général pas le temps de les développer avant leur décès (POSNER, 1992).

La radiothérapie prophylactique longtemps proposée dans certains cancers particulièrement neurophiles (cancers pulmonaires à petites cellules) est actuellement discutée, et certains préfèrent attendre la survenue d’une localisation cérébrale pour la traiter.

4. ChimiothérapieLa barrière hémato-encéphalique a longtemps relégué la chimiothérapie à l’arrière plan. En fait, si cette barrière existe bien pour des tumeurs de petite taille, elle est altérée par des lésions plus volumineuses.

Le passage de drogues cytotoxiques est alors possible. Néanmoins, la médiane de survie après chimiothérapie isolée est d’environ 16 semaines. Les drogues les plus utilisées sont les nitrosourées (CCNU, BCNU). La voie intra artérielle ne semble pas supérieure à la voie intraveineuse.

III - METASTASES DURALES

La localisation d’une métastase à la dure-mère crânienne peut se faire par voie hématogène, à partir d’une localisation crânienne, ou encore depuis les ganglions lymphatiques cervicaux via les trous de la base. Une fois constituée, la tumeur pourra envahir et comprimer le parenchyme sous-jacent, obstruer les sinus veineux, voire provoquer un hématome sous dural.

Les primitifs les plus fréquemment retrouvés sont le sein (50%), le poumon (17%), le mélanome (7%), les cancers digestifs (7%).

Le diagnostic repose sur l’imagerie et la biopsie. Signalons l’intérêt de l’I.R.M., plus performante que le scanner à proximité de l’os. Il conviendra d’éliminer un méningiome, principal diagnostic différentiel.

Le traitement consiste en une exérèse suivie de radiothérapie.

IV - METASTASES LEPTOMENINGEES

Les métastases leptoméningées ou méningites carcinomateuses sont secondaires aux cancers mammaire (33%), au mélanome (28%) et pulmonaire (17%). L’arrivée de cellules malignes dans les espaces sous-arachnoïdiens peut se faire par voie hématogène par les vaisseaux arachnoïdiens, par envahissement rétrograde le long des nerfs crâniens, ou par rupture d’une métastase cérébrale. Ces cellules vont alors se fixer et former des nodules ou des coulées à la surface du névraxe. Des cellules filles se détachent, suivent l’écoulement du LCS et essaiment à distance. Ce mécanisme explique la particulière fréquence des métastases leptoméningées dans les zones de stase du LCS (citernes de la base du crâne et queue de cheval) et dans les espaces péri vasculaires de VIRCHOW ROBIN.

La clinique est polymorphe et peut comporter à la fois une atteinte :
- du système nerveux central : hydrocéphalie par blocage de l’écoulement du LCS, ischémie brutale par compression des micro vaisseaux dans les espaces péri vasculaires, ou par invasion directe du parenchyme. Le syndrome méningé est en revanche rare au début et n’apparaît que dans un cas sur trois au cours de l’évolution.
- du système nerveux périphérique : compression ou infiltration des nerfs spinaux ou des nerfs crâniens (III, IV, VI surtout, mais aussi VII, VIII ou II).

Le diagnostic repose sur l’étude du LCS à la recherche de cellules anormales. Une hyperproteinorachie existe dans 80% des cas, une hypoglycorachie dans 30%, une pleiocytose dans 60%. En cas de négativité, les PL seront répétées mais restent négatives dans 10% des cas. Signalons l’intérêt de certains marqueurs dans le LCS : b2microglobuline, b glucuronidase, antigène carcino embryonnaire, lactate deshydrogénase...

Le scanner avec injection pourra montrer une hydrocéphalie, une prise de contraste diffuse des citernes et des régions péri ventriculaires, ou un épaississement de la tente.

L’I.R.M., particulièrement en coupes sagittales, permet de visualiser des nodules disséminés sur l’ensemble du névraxe (figure 4).

La médiane de survie sans traitement est inférieure à trois mois.

Outre les mesures palliatives (antalgiques, corticoides, dérivation du LCS ou PL soustractives répétées), le traitement repose sur la radiothérapie centrée sur les zones symptomatiques et sur la chimiothérapie intrathécale (méthotréxate...).

En fait, ce traitement est astreignant et ne modifie que peu la médiane de survie dans les métastases leptoméningées de mélanome ou de cancer broncho-pulmonaire. Aussi se limite t’on souvent à des mesures palliatives. En revanche, dans les méningites carcinomateuses d’origine mammaire, la médiane de survie est de 5 à 8 mois, et justifie des mesures plus agressives.

V - METASTASES HYPOPHYSAIRES

(Mc CORMICK, 1989)

Elles sont présentes dans moins de 5% des autopsies de malades cancéreux . Dans environ 50% des cas, elles sont secondaires à un cancer mammaire et dans 20% à un cancer broncho-pulmonaire. Dans 85% des cas, les métastases hypophysaires sont asymptomatiques et peuvent constituer une surprise opératoire. Elles sont le plus souvent développées aux dépens du lobe postérieur et entraînent un diabète insipide dans 70% des cas. Il existe une atteinte des voies visuelles (hémianopsie bitemporale, quadranopsie...) dans 20% et une paralysie oculomotrice dans 13%. En l’absence de signes visuels, le traitement repose avant tout sur la radiothérapie et sur l’opothérapie substitutive. En cas d’atteinte des voies optiques, une chirurgie décompressive sera justifiée.

VI - CONCLUSION

Les métastases cérébrales sont :
- secondaires dans 70% à cinq cancers primitifs (poumon sein tube digestif appareil urinaire mélanome). Dans 20% des cas l’origine est inconnue au moment du diagnostic.
- Uniques dans 50% des cas
- Sus-tentorielles dans 80%
- Le diagnostic de certitude repose sur l’histologie
- Le traitement de choix est la chirurgie mais seules radiothérapie et chimiothérapie sont possibles dans 3 cas sur 4

BIBLIOGRAPHIE

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3 - Epstein BE, Scott CB, Sause WT et al : Improved survival duration in patients with unresected solitary brain metastasis using accelerated hyperfractionated radiation therapy at total doses of 54,4 Gray and greater. Cancer 71  : 1362-7, 1993

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6 - Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al : A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. New Engl J Med 322  : 494-500, 1990

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9 - Swift PS, Phillips T, Martz K et al : CT characteristics of patients with brain metastases treated in RTOG study 79-16. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25  : 209-14, 1993

10 - Sze G, Milano E, Johnson C, et al : Detection of brain metastases. Comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT. AJNR 11  : 785-91, 1990

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