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Tumeurs gliales de l’adulte

N. De Tribolet

I - EPIDEMIOLOGIE ET NEUROPATHOLOGIE

A- EpidémiologieLes tumeurs gliales (ou gliomes) représentent environ 50 % de toutes les tumeurs intracrâniennes de d’adulte et sont pour 90% d’entre-elles d’origine astrocytaire. Plus de 50 % de ces tumeurs sont des formes malignes (astrocytomes anaplasiques et glioblastomes). Les astrocytomes bénins représentent 20 à 30 % des gliomes. Les autres tumeurs gliales sont représentées par les oligodendrogliomes (5 à 10 %) et les épendymomes (5 à 10 %).

B- LocalisationLes astrocytomes prédominent dans la région frontale tandis que les glioblastomes sont plus souvent rencontrés dans les régions temporales et du carrefour. Le caractère infiltrant de ces tumeurs est responsable d’un extension controlatérale par le corps calleux (tumeurs en "aile de papillon") ou de par et d’autre de la vallée sylvienne en envahissant l’insula. Enfin, 2 à 3% des gliomes sont multiples (et alors le plus souvent malins : glioblastome multifocal).

Les oligodendrogliomes prédominent quant à eux au niveau du lobe frontal.

C- répartition selon l’ageL’age moyen de découverte d’un astrocytome bénin ainsi que d’un oligodendrogliome se situe aux alentours de 40 ans. Il est de 46 ans pour les astrocytomes anaplasiques et de 56 ans pour les glioblastomes (ROUGIER, 1989).

C- NeuropathologieLe système de KERNOHAN (KERNOHAN, 1952) divise les tumeurs astrocytaires en quatre grades histo-pronostiques basés sur les critères histologiques suivants : nombre de mitoses, polymorphisme nucléaire, nécrose et prolifération vasculaire endothéliale. Le grade I correspond au grade le plus bénin. La seule tumeur qui entre dans cette catégorie est l’astrocytome pilocytique. Le grade II correspond aussi à des tumeurs bénignes dont font partie l’astrocytome fibrillaire et protoplasmique ainsi que l’astrocytome gémistocytique. Ce dernier a cependant un comportement plus agressif que les deux autres. L’Organisation Mondiale de la Santé retient trois grades, les gliomes bénins (grades I et II), les gliomes anaplasiques (grade III) et les glioblastomes (grade IV). Il semble que seules la prolifération vasculaire endothéliale (caractérisant l’astrocytome anaplasique) et la nécrose (caractérisant les glioblastomes) sont statistiquement liées à la survie.

Récemment DAUMAS-DUPORT (DAUMAS-DUPORT, 1988) a proposé un nouveau système de gradation qui semble avoir une meilleure corrélation avec le pronostic clinique des malades. Ce système retient les critères suivants : atypies nucléaires, mitoses, prolifération endothéliale, nécrose. Les tumeurs sont classées par ordre croissant de malignité selon le nombre de ces quatre éléments présents : 0 élément (grade I), 1 élément (grade II), 2 éléments (grade III), 3 ou 4 éléments (grade IV). Lorsque l’un des quatre éléments est douteux, il est considéré comme absent. Le marqueur spécifique des astrocytomes est la protéine gliale fibrillaire acide que l’on peut mettre en évidence en immunohistologie. Dans les cellules peu différenciées des glioblastomes, elle peut être absente.

L’analyse en génétique moléculaire de la progression maligne des astrocytomes a montré qu’il existe une accumulation progressive d’altérations génétiques (VON DEIMLING, 1993). celles-ci consistent en une perte de l’hétérozygosité avec une mutation du gène p53, une amplification et une mutation du gène codant pour le récepteur au facteur de croissance épidermique et finalement une perte de l’hétérozigosité sur le chromosome 10. Il semble donc que la perte ou la mutation de gènes suppresseurs ainsi que l’amplification de facteurs de croissance jouent un rôle important dans la progression tumorale des astrocytomes.

Les oligodendrogliomes se reconnaissent à l’aspect typique en oeuf au plat des cellules qui les composent. Ils peuvent être mixtes et associés à des cellules d’origine astrocytaire. Un système de gradation par ordre croissant de malignité existe également pour les oligodendrogliomes.

II - ASTROCYTOMES MALINS

A- Sémiolologie cliniqueLa durée de l’histoire, c’est à dire la période entre le premier symptôme et le diagnostic est d’environ 3 mois. Les symptômes d’appel les plus fréquents sont les céphalées, l’épilepsie, l’atteinte neuro-psychologique et l’hémisyndrome sensitivo-moteur. L’hémisyndrome, l’atteinte des nerfs crânien, les troubles neuro-psychologiques et l’oedème papillaire sont les signes cliniques les plus fréquents au moment du diagnostic.

B- Sémilologie radiologiqueAu scanner, les gliomes malins se présentent comme des lésions hypodenses avec une prise de contraste périphérique souvent irrégulière. Ils sont souvent entourés d’oedème. La prise de contraste est directement proportionnelle au degré de néo-vascularisation (figure 1A).

En I.R.M., ils émettent un hyposignal en T1 et un hypersignal en T2, ce dernier ne pouvant pas être distingué de l’oedème, avec une prise de gadolinium en périphérie.

Il existe de nombreux pièges dans le diagnostic des gliomes, en particulier de haut grade sur les images données par le scanner. Même en utilisant les critères stricts (lésions intrinsèques, irrégulières, de densités mixtes avec une prise de contraste irrégulière et une infiltration du corps calleux) seule une petite proportion des malades avec des gliomes malins peut être diagnostiquée avec un haut degré de sécurité (CHOKSEY, 1989). Bien que la résonance magnétique soit supérieure au scanner pour définir les limites de la tumeur, elle reste non fiable pour le diagnostic histologique (KOMIYAMA, 1987). C’est la raison pour laquelle il est nécessaire de faire une biopsie pour le diagnostic histologique dans la grande majorité des cas. La définition exacte des bords de la tumeur est de première importance pour préparer l’acte chirurgical. Des études récentes ont fait une corrélation entre l’analyse de biopsies stéréotaxiques sériées et les zones de prise de contraste au scanner et en I.R.M. (EATNEST, 1988). Ni le scanner, ni l’I.R.M. ne sont capables de définir les limites précises des gliomes malins.

C- traitement1- la chirurgieLa chirurgie est habituellement évoquée en première intention dans le traitement des astrocytomes malins. La résection dite radicale qu’elle peut offrir est associée avec une amélioration de la qualité de vie et une prolongation de la survie. Grâce aux techniques microchirurgicales et surtout à l’utilisation per-opératoire du cavitron et des potentiels évoqués, la résection macroscopiquement totale de ces tumeurs est souvent possible, même de celles qui se trouvent dans des zones "éloquentes" sans aggraver les troubles neurologiques et parfois même en les améliorant par réduction de l’effet de masse.

Toutefois, l’age, l’état général du patient et la localisation de la tumeur n’autorise pas toujours un geste chiurgical. Les malades qui ont une atteinte neurologique modérée à sévère (score de KARNOFSKY entre 10 et 70) ont un plus grand risque de développer une aggravation neurologique post-opératoire. D’un autre côté, les malades qui présentent des troubles de l’état de conscience, liés à une augmentation de la pression intracrânienne, peuvent être améliorés spectaculairement après la résection chirurgicale de la masse (Figure 1A et 2B). La résection chirurgicale permettra ainsi au malade de poursuivre le traitement avec la radiothérapie et éventuellement la chimiothérapie. Si la fonction neurologique est améliorée après la chirurgie, le malade fera partie d’une groupe à meilleur pronostic pour le résultat final (AMMIRATI, VICK, 1987).

La question qui se pose donc est de décider quand il faut faire une résection radicale, se limiter à une biopsie ou complètement renoncer à la chirurgie. Une résection radicale ne devrait être entreprise que lorsque l’on peut s’attendre à ce que le malade, après l’opération, aura une qualité de vie satisfaisante et une survie suffisamment longue (au moins 3 mois). Si les troubles neurologiques du malade sont graves et que l’on ne peut pas espérer les améliorer par une chirurgie agressive, il convient de se limiter à une biopsie. La décision de s’abstenir de tout traitement devrait toujours être basée sur un diagnostic histologique sans équivoque or les techniques d’imagerie actuelles, même la résonance magnétique, ne fournissent pas un diagnostic histologique de certitude. La décision de renoncer ne serait-ce qu’à une biopsie ne devrait être prise que pour les malades dont l’état clinique est si grave qu’aucun traitement ne pourrait les améliorer quel que soit le diagnostic.

L’âge est un élément pronostique important. Cependant, même chez les personnes âgées, la décision thérapeutique devrait être basée sur un diagnostic histologique précis et pas seulement sur une image radiologique.

L’appréciation du caractère complet ou non de l’exerèse peut s’évaluer sur un scanner post-opératoire précoce. La prise de contraste peut être utilisée comme critère objectif d’évaluation du volume de tumeur résiduelle après extirpation chirurgicale, dans la mesure où l’examen est fait dans les 48 heures qui suivent la chirurgie. L’impression subjective du chirurgien peut-être grossièrement fausse. L’évaluation objective du volume d’une tumeur résiduelle doit stimuler le chirurgien à affiner son jugement et perfectionner sa technique chirurgicale. Il s’agit également d’un critère de pronostic important car il a été démontré que le volume tumoral résiduel après l’opération est inversement proportionnel à la survie postopératoire (WOOD, 1988).

Une deuxième opération pour résection d’une récidive peut parfois être envisagée pour les malades souffrant d’un gliome malin (AMMIRATI, GALICICH, 1987). En effet, si l’état clinique avant l’opération est satisfaisant (index de KARNOFSKY de 70 ou plus) et qu’il est possible de réaliser une résection radicale, on peut espérer offrir aux malades une bonne qualité de vie et une prolongation de la survie de 10 semaines s’il s’agit d’un glioblastome et 83 semaines s’il s’agit d’un astrocytome anaplasique.

2- La radiothérapieLa plupart des protocoles de traitement des gliomes malins comprennent une radiothérapie à raison de 60 gy fractionnée sur 6 semaines. Un tel traitement peut prolonger la survie médiane de 50 à 100 %, c’est à dire environ 6 mois. Les tentatives de potentialiser la radiothérapie avec des radio-sensibilisateurs des cellules anoxiques sont restées sans succès. Il en va de même pour les tentatives d’augmenter les doses avec un hyperfractionnement. La valeur de la radiothérapie interstitielle avec le I-125 fait actuellement l’objet d’études randomisées prospectives. Cette forme de radiothérapie s’est montrée efficace dans certains cas sélectionnés de récidives tumorales.

3- La chimiothérapieLes nitrosourées sont les agents chimiothérapeutiques les plus efficaces, surtout lorsqu’ils sont donnés lors de la récidive tumorale. Ils permettent d’obtenir un taux de réponse de 50 % avec une amélioration de l’état clinique ou une stabilisation d’une durée de 6 à 9 mois (WALKER, 1978). la procarbazine, l’AZQ, le cisplatine et peut être aussi la vincristine ont une activité limitée. Cependant, une analyse critique de la littérature ne permet de trouver aucune combinaison de chimiothérapie qui soit supérieure à l’administration du BCNU seul. Les greffes de moelle autologue permettent d’augmenter les doses de nitrosourée 3 ou 5 fois, mais cette technique ne permet pas de prolonger la survie. La perfusion intracarotidienne sélective des agents chimiothérapeutiques peut offrir certains avantages car la concentration du médicament dans le tissu tumoral est plus haute que lors de l’administration systémique. Cette technique n’est cependant pas exemple de toxicité, en particulier rétinienne si l’extrémité du cathéter est placée en amont de l’artère ophtalmique. La chimiothérapie adjuvante (administrée immédiatement après l’opération) a donné des résultats généralement décevants. L’immunothérapie des gliomes malins en est encore au stade expérimental. Certains groupes japonais ont rapporté des résultats encourageants avec l’interféron ß, mais l’amélioration a été de courte durée. L’immunothérapie avec les anticorps monoclonaux, les cellules LAK (lymphokine activated killer cells ou l’interleukin-2 seule) ont donné des résultats décevants, sauf dans les cas de méningite carcinomateuse où les anticorps monoclonaux ont montré une certaine efficacité (SAWAMURA, 1990).

De nouvelles formes de traitement, telles que la photo-radiothérapie avec les porphyrines sont en train d’être évaluées mais l’on ne peut pas encore parler de techniques utilisables de routine.

D- Résultats et pronosticLe pronostic très sombre des astrocytomes malins conduit à discuter les options thérapeutiques pour chaque patient en fonction du résultat escompté sur la qualité et la durée de sa survie (figure 2)

III - ASTROCYTOMES BENINS

A- Sémiologie cliniqueL’intervalle séparant le premier symptôme du diagnostic est beaucoup plus long que dans les gliomes malins, en général de plus de 2 ans. Le premier symptome est dans la moitié des cas une crise comitiale. L’âge au moment du diagnostic, la durée de l’évolution avant le diagnostic et et la présence ou non d’un déficit neurologique préopératoire sont les facteurs de pronostic les plus importants (PHILIPPON, 1993).

B- sémiologie radiologiqueAu scanner, les astrocytomes bénins sont hypodenses et ne prennent pas le contraste, à l’exception des astrocytomes pilocytiques qui prennent le contraste de manière régulière. Une prise de contraste au sein d’une hypodensité doit être suspecte de malignité.

En I.R.M., les astrocytomes bénins émettent un signal hypointense en T1 et hyperintense en T2 (figure 3).

C- TraitementL’extirpation radicale de la tumeur exerce un effet très positif sur le résultat à long terme. L’utilité de la radiothérapie postopératoire est sujette à discussion. Le groupe de tumeurs cérébrales de l’EORTC conduit actuellement une étude randomisée prospective pour chercher à répondre à cette question. Mon opinion personnelle est que si l’on a pu faire une résection totale de la lésion, vérifiée par une I.R.M. postopératoire, il n’y a pas lieu de faire de radiothérapie avant l’éventuelle récidive. La radiothérapie semble apporter un certain bénéfice aux malades de plus de 40 ans qui ont subi une résection partielle ou sub-totale de leur tumeur (PHILIPPON, 1993). La radiothérapie interstitielle peut être avantageuse dans certains astrocytomes de bas grades car ces tumeurs ont une géométrie parfois plus régulière que les astrocytomes de haut grade et il est donc plus facile de les inclure dans des volumes d’isodose. Cette forme régulière et bien délimitée n’est cependant de loin pas la règle comme cela a été démontré par des biopsies stéréotaxiques en série (KELLY, 1987). La radiothérapie interstitielle peut s’appliquer particulièrement aux astrocytomes bien délimités situés en profondeur, sur la ligne médiane et dans les noyaux gris centraux.

Certains astrocytomes de bas grades restent stationnaires pendant de nombreuses années. La question se pose alors de savoir si ces lésions qui se présentent avec une épilepsie sans aucun déficit neurologique, ni aucun effet de masse sur le scanner ou l’I.R.M. doivent être traitées par la chirurgie, la radiothérapie ou pas du tout. Il semble que dans certains cas il peut être judicieux de se contenter de suivre l’évolution de la lésion en faisant des contrôles radiologiques réguliers à 3 mois d’intervalle pendant les 2 premières années puis à 6 mois d’intervalle. Cette attitude n’entre bien entendu en ligne de compte que si les crises épileptiques sont bien contrôlées par le traitement médicamenteux.

D- Résultats et pronosticLa survie moyenne est d’environ 5 ans (figure 4). Les malades dont les facteurs de pronostics sont favorables peuvent avoir une durée de survie de plus de 15 ans. Seuls les astrocytomes pilocytiques ont un bon pronostic si l’on parvient à en réaliser l’exérèse complète (SHAW, 1989).

IV - OLIGODENDROGLIOMES

La présentation clinique des oligodendrogliomes est semblable à celle des astrocytomes bénins, se manifestant le plus souvent par des crises comitiales.

Le scanner montre typiquement une masse hypointense qui ne prend que peu ou pas le contraste. La caractéristique tomodensitométrique des oligodendrogliomes est la présence très fréquente de calcifications, témoignant de la lenteur d’évolution de ces lésions.

Les modalités de la chirurgie répondent aux mêmes impératifs que celles des astrocytomes bénins. La survie médiane est d’environ 5 ans et plusieurs auteurs remettent l’utilité de la radiothérapie en doute pour ces tumeurs (LINDEGAARD, 1987) alors que d’autres prétendent que la radiothérapie peut être utile dans les tumeurs qui n’ont été réséquées que partiellement. La survie médiane après résection sub-totale de la tumeur est de 37 mois avec radiothérapie et de 26 mois sans radiothérapie. Certaines caractéristiques histologiques ont un impact important sur le pronostic particulièrement la présence de nécroses et d’anaplasie. Une chimiothérapie de type PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) peut être proposéees pour les oligodendrogliomes malins (GLASS, 1992).

V - TECHNIQUE CHIRURGICALE

L’approche de la tumeur sera dictée par sa localisation anatomique définie par le scanner ou encore mieux par la résonance magnétique. Une bonne connaissance de l’anatomie des citernes de la base, des citernes inter-hémisphériques ainsi que des sillons corticaux est essentielle puisque leur dissection permettra d’atteindre des lésions profondes sans léser le cortex normal. L’exemple typique est celui du gliome de la région temporale médiane, situé dans la région de l’amygdale et de l’hippocampe que l’on peut approcher par la citerne sylvienne et à travers le limen insulae sans léser le cortex temporal superficiel, ce qui réduit au minimum le risque d’une aphasie postopératoire lorsque la lésion est à gauche (Figures 1A et 1B). La maîtrise de la technique micro-chirurgicale et fondamentale. L’intervention peut se faire avec des instruments micro-chirurgicaux simples tels que la coagulation bipolaire, l’aspiration et les ciseaux. Le cavitron est un complément qui facilite grandement l’opération. Je ne trouve pas le laser d’une grande utilité. Il est indispensable de respecter les vaisseaux qui ne participent pas à la vascularisation de la tumeur. Les écarteurs autostatiques peuvent aider mais ils devraient être utilisés avec prudence puisque la pression qu’ils exercent sur le cortex sous-jacent diminue le débit sanguin régional et peut conduire à des lésions ischémiques. Il vaut mieux s’en passer autant que faire se peut. L’échographie per-opératoire peut être utile pour définir les limites de la tumeur et aider à sa résection radicale. Cependant, dans les tumeurs récidivantes, elle peut surestimer le volume tumoral car les ultrasons ne font pas la différence entre la tumeur et la gliose. L’échographie est particulièrement utile pour localiser les petites lésions situées en profondeur. Pour ces mêmes lésions, une crâniotomie stéréotaxique permet de centrer la crâniotomie avec une précision parfaite.

Les potentiels corticaux peuvent apporter des renseignements précieux lorsque l’on résèque des tumeurs à proximité immédiate de zones fonctionnelles importantes tel que le cortex sensitivo-moteur (BLACK, 1987).

A. LobectomieLa lobectomie s’applique particulièrement aux tumeurs situées dans les lobes frontal, temporal ou occipital et certainement pas pour les tumeurs pariétales ou de la ligne médiane. La lobectomie permet une résection généreuse, débordant en tissu apparemment sain et constitue la manière la plus efficace de faire une décompression interne. Il faut toutefois se rappeler que la lobectomie est inutile si elle laisse une partie de la tumeur en place. La lobectomie n’est dont utile que si elle est associée à une résection radicale de la tumeur. En cas de gliome temporal médian par exemple, il est plus important de réséquer l’hippocampe à partir duquel la tumeur prend souvent naissance que de faire une lobectomie temporale en partant du cortex temporal sain et laissant en place de la tumeur infiltrant la région mésio-temporale.

B. Résection tumoraleDans la plupart des cas, une résection radicale de tissu macroscopiquement anormal peut être réalisée sans dommage même dans des régions éloquentes du cerveau et peut améliorer le déficit neurologique. Le problème principal est de trouver l’abord idéal à travers les citernes et les sillons puis de travailler à partir de l’intérieur de la tumeur sans détruire du tissu apparemment normal. La dissection entre tissu tumoral et tissu normal peut parfois être très difficile spécialement en profondeur de la substance blanche ou dans les ganglions de la base. L’importance de la résection tumorale devrait toujours être vérifiée par un CT-scan ou une résonance magnétique postopératoire. Cet examen est important pour le pronostic du malade et a une valeur éducative pour le chirurgien.

A mon avis, la résection partielle n’a pas de place dans le traitement des gliomes. C’est en effet après la résection partielle que l’on est confronté à des complications postopératoires tel que l’oedème cérébral. S’il est évident qu’une résection radicale ne sera pas possible, il vaut mieux choisir la biopsie.

C. La biopsieLa biopsie est indiquée dans la plupart des cas où une extirpation tumorale n’entre pas en ligne de compte puisqu’il s’agit du seul moyen d’avoir un diagnostic histologique. Certains auteurs prétendent même que la survie moyenne après biopsie et radiothérapie et chimiothérapie est la même qu’après résection de la tumeur (NEUWELT, 1990). La biopsie peut être guidée par l’échographie mais il est préférable, par souci de précision, de la faire avec la technique stéréotaxique. Pratiquement tous les cadres stéréotaxiques actuels sont compatibles avec le scanner et se prêtent aux biopsies. Certains sont également adaptés à la résonance magnétique. Quelle que soit la technique utilisée, il est nécessaire de faire plusieurs prélèvements connaissant l’hétérogénéité des gliomes. Il est très important de prendre des fragments dans différentes parties de la tumeur allant de sa périphérie vers son centre. Les risques de la biopsie stéréotaxique sont pratiquement limités à l’hémorragie à l’endroit de la cible. Ce risque est de moins de 2 %. Certains auteurs font systématiquement une angiographie et d’autres, comme nous, ne la faisons qu’exceptionnellement. Elle est nécessaire pour les biopsies à proximité des gros vaisseaux, en particulier le groupe sylvien.

VII - CONCLUSION

En dehors des astrocytomes pilocytiques, la chirurgie n’a jamais permis de guérir les malades avec un gliome qu’il soit malin ou de bas grade. En effet, les gliomes de bas grade ont tendance à récidiver sous forme de gliomes malins. La chirurgie est cependant la première étape indispensable dans le traitement des gliomes et reste la méthode la plus efficace pour enlever la plus grande masse de cellules tumorales sans léser le cerveau sain. Elle prépare les malades pour la suite du traitement avec radiothérapie et éventuellement chimiothérapie. Il est peu probable que le pronostic de survie des malades soit amélioré par de nouveaux raffinements de la technique neurochirurgicale. De nouveaux progrès peuvent être attendus de l’imagerie par une meilleure définition des limites des tumeurs en utilisant la tomographie à émission de positons par exemple. D’autres formes de traitement combinées avec la chirurgie ouvrent des perspectives intéressantes. Seul le traitement qui permettra d’éliminer toutes les cellules tumorales jusqu’à la dernière sera efficace. Finalement la réponse au formidable problème posé par les gliomes viendra peut être de la biologie et de la génétique moléculaire.

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Mots clés :

Gliome - Astrocytome malin - Astrocytome bénin - Oligodendrogliome - Technique chirurgicale - Biopsie - Lobectomie - Résection tumorale

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