Questions VRAI/FAUX

1) L’épaisseur de la gaine de myéline et la distance internodale sont corrélées à l’augmentation du diamètre de l’axone.

2) Les nerfs qui contiennent un grand nombre de fascicules et une faible épaisseur d’épinèvre sont moins sensibles aux forces de compression.

3) La réponse de la cellule nerveuse à un stimulus est permise par une modification de ses propriétés membranaires.

4) MuSK a un rôle mineur dans la différenciation post-synaptique.

5) La migration des axones vers leurs cibles et la formation des synapses sont des processus sélectifs, faisant intervenir de nombreuses molécules de reconnaissance, dont la plupart restent inconnues.

Structure et physiologie des nerfs

L’axone
L’axone est le prolongement cylindrique du cytoplasme du neurone. Son rôle principal est la transmission de l’influx nerveux. Il ne peut se concevoir que dans le cadre d’une unité fonctionnelle entre le neurone et sa cible. Sa survie est liée à celle des neurones et de ses cibles. Ne possédant pas de capacité propre de biosynthèse protéique, son contenu est transporté du noyau vers la périphérie par le flux axonal.

Cytosquelette
Le cytosquelette axonal a une structure microfibrillaire composée de trois groupes principaux de protéines : les microfilaments, les microtubules et les filaments intermédiaires, y compris les neurofilaments. Celles-ci contribuent au maintien de la forme et de la croissance de l’axone. Les neurofilaments sont constitués d’un assemblage de trois protéines qui s’écartent au cours du processus de phosphorylation, ce qui leur confère un rôle fondamental dans la détermination du diamètre axonal.
Ce diamètre est corrélé à la myélinisation, c’est donc un paramètre structural essentiel. Les microfilaments, constitués d’un assemblage de polymères d’actine globulaire (G-actine), sont généralement localisés dans les zones en mouvement et au niveau des ancrages membranaires qui ont un rôle important dans la mobilité du cône de croissance axonal et dans la synaptogenèse. Les microtubules, qui sont des hétérodimères de l’alpha-tubuline et de la bêta-tubuline, forment des tubules creux sur lesquels se fixent de nombreuses autres protéines impliquées dans les processus d’assemblage et de stabilisation ainsi que dans les interactions avec le reste du cytosquelette. Ces microtubules participent à la croissance et au flux axonal.

Le flux axonal
Le flux axonal circule en permanence dans les deux sens, antérograde et rétrograde, à des vitesses variables selon les éléments transportés et le type de fibres (tableau 1). Il assure une communication permanente entre les neurones, les terminaisons axonales et les cellules cibles. Il se divise en deux transports antérogrades et rétrogrades rapides, un transport antérograde lent et une voie réservée aux mitochondries. Le flux antérograde rapide transporte d’une part les structures vésiculaires et tubulaires contenant les précurseurs des neurotransmetteurs et les protéines membranaires, et d’autre part les mitochondries et les lipides membranaires.
Le flux lent antérograde transporte les protéines structurelles du cytosquelette et les macroprotéines. Le flux rétrograde rapide reprend les déchets cellulaires, transporte les enzymes, les facteurs de croissance et les vésicules lysosomiales et participe au rétro-contrôle de l’activité du soma par la cible. Ce transport est permis par les microtubules grâce à des protéines motrices (Figure 4) : principalement la kinésine (pour le flux antérograde) et la dynéine (pour le flux rétrograde).
Pour les motoneurones périphériques, c’est la synapse neuromusculaire qui correspond à l’extrémité terminale de l’axone par rapport à sa cible. A ce niveau, le signal électrique est transformé en signal chimique par des mécanismes décrits ci-après.
L’arrivée de l’impulsion provoque l’entrée de calcium par l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants, déclenchant ainsi une cascade d’activation intracellulaire aboutissant à la fusion de la membrane et des vésicules synaptiques contenant les neurotransmetteurs, libérés dans la fente synaptique par exocytose.

Les caractéristiques de diamètre, vitesse de conduction et le rôle des fibres du système nerveux périphérique, permettent d’en classer les principaux types selon deux nomenclatures : celle de Erlanger et Gasser¹ (en lettres) et celle de Lloyd-Hunt² (en chiffres romains). FNM : fuseau neuro-musculaire.

Cellule de Schwann et myélinisation

Les cellules de Schwann sont les seules cellules gliales représentées dans le système nerveux périphérique (figure 5). Dans le nerf périphérique mature, les cellules de Schwann sont réparties en chaînes longitudinales le long des axones. Il existe une relation directe entre l’épaisseur de la gaine de myéline et le diamètre de l’axone, ainsi qu’entre le diamètre de l’axone et la distance internodale. L’augmentation de l’épaisseur de la gaine de myéline et de la distance internodale est corrélée à celle du diamètre de l’axone (figure 6).

La myélinisation (Figure 7) est observée dans le système nerveux périphérique (SNP) pour les axones dont le diamètre est supérieur à 1-1,5 μm.
Le diamètre de l’axone n’est pas le seul facteur déterminant de la myélinisation. Elle suit l’histogenèse et se produit plus tard, après environ 4 mois de vie fœtale. La cellule de Schwann commence sa myélinisation sur un segment précis de l’axone. La zone de transition séparant deux segments myélinisés est appelée nœud de Ranvier. L’espace séparant deux nœuds de Ranvier est appelé espace internodal. La gaine de myéline se termine de chaque côté d’un nœud par un bulbe paranodal.

La myélinisation accélère la conduction nerveuse. La conduction de l’influx est continue (ininterrompue) dans les fibres non myélinisées ; la vitesse maximale obtenue est limitée à 15 m/s.
Dans les fibres myélinisées, la membrane excitable est confinée aux nœuds de Ranvier car la myéline possède des propriétés isolantes. Cette conduction devient alors saltatoire, de nœud en nœud, et peut atteindre des vitesses jusqu’à dix fois supérieures à celle d’origine (120 m/s). Le nombre d’impulsions pouvant être transportées par ces fibres est également beaucoup plus important. La myélinisation optimise le rendement énergétique de la fibre.
La membrane basale de la cellule de Schwann dirige la croissance de l’axone.

Propriétés mécaniques des nerfs

Un nerf périphérique possède une certaine résistance à l’étirement, grâce à la double action de l’architecture "ondulatoire" des fascicules (figure 3) et des fibres nerveuses qu’il contient, mais aussi à l’élasticité du périnèvre. Les forces de tension s’appliquent d’abord sur le fascicule puis sur les fibres qui, grâce à cette élasticité, conservent longtemps leur forme normale. Ces forces provoquent un rétrécissement du diamètre du fascicule et une augmentation de la pression à l’intérieur du fascicule qui finit par compromettre la vascularisation du nerf si elles sont appliquées trop longtemps. Plusieurs facteurs dont l’intensité, la vitesse et la durée d’application de ces contraintes conditionnent la résistance à l’étirement. La résistance à ces forces de compression varie avec le nombre de fascicules et la circonférence de l’épinèvre. Les nerfs qui contiennent un grand nombre de fascicules et un épinèvre mince sont plus faibles face aux forces de compression (fibres de type B par rapport au type A, dans la figure 8), ainsi que les racines qui ne possèdent pas de structure correspondant à un épinèvre et qui ont un périnèvre plus fin.

La vascularisation des nerfs périphériques

Cette vascularisation est particulière à plus d’un titre. La trophicité de l’axone est particulièrement dépendante du micro-environnement endoneural en raison de l’éloignement du soma. L’homéostasie de ce micro-environnement est obtenue et maintenue par un système vasculaire complexe et par la barrière active que constitue le périnèvre. L’apport artériel provient des troncs les plus proches du nerf. Chaque artère se divise en une branche descendante et une branche ascendante avant de se diviser en plusieurs branches épineurales. Il existe deux systèmes distincts, fonctionnellement indépendants mais comportant un grand nombre d’anastomoses : l’un, extrinsèque, constitué de vaisseaux nourriciers régionaux et de vaisseaux artério-capillaires de l’épinèvre, l’autre, intrinsèque, constitué de capillaires endoneuraux dans une distribution longitudinale (Figure 9). Il en résulte un chevauchement considérable entre les zones vascularisées par les artères segmentaires qui les traversent. Les besoins métaboliques relativement faibles du nerf par rapport au débit sanguin basal élevé et la possibilité de fonctionner en situation d’anaérobie confèrent au nerf une résistance particulière à l’ischémie. Cependant, la zone fasciculaire centrale reste plus faible que la zone sous-périneurale, probablement en raison d’une plus grande densité de capillaires et d’une meilleure pénétration des substances nutritives à travers le périnèvre. Il semble également exister une zone frontière de susceptibilité à l’ischémie entre deux territoires longitudinaux. Comme dans le système nerveux central, il existe une véritable barrière hémato-nerveuse dont l’étanchéité est liée aux propriétés du périnèvre et à la présence de jonctions serrées entre les cellules endothéliales des capillaires pénétrant dans l’endonèvre et les cellules du périnèvre. Les vasa nervorum épineuraux et transépineuraux sont innervés par de fins plexus constitués de fibres nerveuses végétatives amyéliniques, les unes sympathiques (vasoconstrictrices), les autres parasympathiques (vasodilatatrices). Les capillaires endoneuraux ont une musculature lisse et peu développée qui suggère une faible autorégulation.

Jonction neuromusculaire et transmission

Le système musculo-squelettique est l’interface mécanique entre notre système nerveux et le monde extérieur. Les propriétés mécaniques des muscles ont été très largement préservées au cours de la phylogenèse des vertébrés. Elles ont joué un rôle crucial dans l’adaptation des mécanismes neuronaux du mouvement.

Un simple motoneurone est bombardé de stimuli synaptiques qui détermineront la manière et l’intensité avec lesquelles la fibre musculaire cible participera à la réalisation d’un programme moteur. Cette réponse de la cellule nerveuse à un stimulus est permise par une modification des propriétés de sa membrane. La synapse neuromusculaire est la zone de jonction entre l’axone d’un motoneurone et une cellule musculaire. Chez les mammifères (à quelques exceptions près), il n’y a pas de contact réel au niveau synaptique. La fente synaptique (entre 10 et 40 nm) qui sépare ces cellules joue le rôle de structure isolante. Cette jonction neuromusculaire (JNM) (figure 10) est constituée par l’apposition de domaines hautement différenciés de trois types de cellules : la terminaison nerveuse du motoneurone, la cellule de Schwann dite "terminale" et la membrane post-synaptique de la fibre musculaire. Ces trois éléments sont entourés ou reliés entre eux par une lame basale, qui constitue un micro-environnement favorable à l’échange de signaux moléculaires qui contrôlent la formation, la maturation et le maintien de la JNM. La JNM forme un complexe fonctionnellement et structurellement différencié, dont le but est de garantir la transmission synaptique au sein de l’appareil neuromusculaire en gérant la propagation de l’impulsion du motoneurone vers la fibre musculaire squelettique.

La terminaison nerveuse libère un neurotransmetteur dans la fente synaptique, l’acétylcholine (ACh), qui se lie à des récepteurs nicotiniques spécifiques (les récepteurs de l’acétylcholine ou AChR), situés sous les cristaux d’invagination ou plis sous-neuraux de la membrane postsynaptique de la fibre musculaire. L’activation de ces récepteurs provoque une dépolarisation de la membrane musculaire conduisant à une réaction en chaîne appelée Couplage Excitation-Contraction (CEC) induisant la contraction de la fibre musculaire adjacente. Plusieurs outils ont été développés pour caractériser de façon simple l’aspect morphologique de la JNM normale et les anomalies qui découlent des modifications pathologiques de ces jonctions. L’avènement de la biologie moléculaire a permis la découverte d’un grand nombre de molécules synaptiques concentrées à la jonction et a ainsi favorisé la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les phénomènes de dénervation et de réinnervation et dans les pathologies neuromusculaires. Par exemple, les syndromes myasthéniques congénitaux, qui forment un groupe hétérogène d’affections d’origine génétique, entraînent un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire. Leur caractérisation repose sur la mise en évidence d’anomalies structurelles de la JNM, de mutations dans les gènes codant les protéines concentrées au niveau des aires motrices, et sur les mécanismes moléculaires par lesquels ces mutations induisent la maladie.

Principaux mécanismes de formation des synapses

La formation de synapses est un processus nécessaire au cours du développement neuronal, permettant la communication entre deux neurones. L’une des principales caractéristiques du développement du système nerveux est la spécificité de ses connexions. Ainsi, la migration des axones vers leur cible et la formation des synapses sont des processus sélectifs, impliquant de nombreuses molécules de reconnaissance, dont la plupart restent inconnues.

La synthèse et la distribution des récepteurs à l’acétylcholine au niveau de la membrane postsynaptique de la JNM semblent en effet régulées par des signaux antérogrades provenant du motoneurone. La différenciation de la terminaison axonale est en revanche régulée par des signaux rétrogrades. Le nerf et le muscle ont des rôles distincts dans la différenciation du compartiment synaptique. Les étapes initiales de cette différenciation et la formation de la jonction neuromusculaire nécessitent plusieurs agents moléculaires post-synaptiques, notamment le récepteur tyrosine kinase MuSK et la rapsyne. La dépendance à l’égard de l’agrine ou du motoneurone reste controversée, tandis que les étapes suivantes de la croissance axonale et le maintien de l’appareil post-synaptique dépendent principalement de l’agrine neuronale et d’un signal spécifique émanant de la fibre nerveuse, responsable de la dispersion des restes d’agrégats de récepteurs ectopiques de l’acétylcholine, le tout éventuellement géré par l’acétylcholine elle-même. La neuréguline intervient essentiellement dans le maintien de la cellule de Schwann qui guide la croissance axonale. La formation synaptique du système nerveux central présente en fait un grand nombre de similitudes avec le développement des innervations motrices. Cela permet d’étudier certains mécanismes de récupération des connexions nerveuses après une lésion nerveuse traumatique ou dégénérative et conduit ainsi à la découverte de nouveaux traitements qui pourraient favoriser la récupération d’un point de vue fonctionnel.

On peut distinguer trois étapes fondamentales dans la formation synaptique : la création d’une connexion entre l’axone en croissance et sa cellule cible, la différenciation des cônes de croissance axonaux en une terminaison nerveuse et enfin la formation de structures post-synaptiques dans les cellules cibles. Ces étapes dépendent d’interactions intercellulaires médiées par des signaux, responsables de la reconnaissance par l’axone de la cellule post-synaptique appropriée, et de la coordination de la formation de diverses structures pré- et post-synaptiques au niveau de la synapse.

Dès qu’il y a contact entre l’extrémité d’un axone en croissance et un myotube, une neurotransmission se produit, même sous une forme rudimentaire, notamment par l’intermédiaire des vésicules d’acétylcholine. Ceci conduit à la création de la zone synaptique, notamment grâce à de nombreux signaux rétrogrades, provenant du muscle et se dirigeant vers l’axone. En effet, les propriétés intrinsèques des différents éléments cellulaires impliqués ne sont pas suffisantes. Des études ont montré qu’après une dénervation, les synapses sont capables de se régénérer, surtout si la membrane post-synaptique est préservée. En outre, la spécialisation pré-synaptique de l’axone ne commence qu’après le contact avec un muscle. Il est donc évident qu’il existe une rétroaction musculaire sur les axones, mais les mécanismes réels restent à connaître.

Deux types de molécules d’adhésion cellulaire, la N-CAM et la N-cadhérine, situées au niveau des terminaisons axonales et des myotubes, stabiliseraient le contact entre le muscle et le nerf.
La formation synaptique complète celle du système nerveux en lui donnant sa fonctionnalité. Elle nécessite une organisation spatio-temporelle rigoureuse : la terminaison nerveuse doit atteindre une zone spécifique de la cellule cible, et la membrane synaptique doit être très sensible aux neurotransmetteurs envoyés par la terminaison nerveuse correspondante. Cet ensemble fonctionnel doit être suffisamment stable pour subsister pendant toute une vie, mais aussi suffisamment adaptable pour évoluer avec les processus d’apprentissage.

La synaptogenèse est également un processus hautement spécifique : même si les cellules pré- et post-synaptiques sont capables de synthétiser leurs propres composants, l’échange de nombreux signaux est nécessaire pour coordonner leur activité à tout moment. En ce qui concerne la JNM, des modèles in vitro ont d’abord prouvé que deux molécules, l’agrine et l’ARIA-neuréguline β1, pouvaient être responsables de l’accumulation, de la synthèse et de la maturation des récepteurs de l’acétylcholine. L’inactivation des gènes codant pour ces deux molécules a été utilisée chez la souris pour clarifier leur rôle au cours du développement de la jonction.

Les concepts les plus récents ont permis de spécifier très clairement le rôle de chacune de ces molécules dans la maturation de la JNM. MuSK reste la plaque tournante de la différenciation post-synaptique. L’accumulation et la synthèse des RACh sont guidées par l’agrine (agrégation des récepteurs via l’interaction du complexe MuSK/agrine avec la rapsyne mais aussi par une action caractéristique empêchant leur séparation) et Dok-7 qui permet leur phosphorylation à MuSK. La maturation des AChR pourrait également résulter de l’interaction entre l’agrine et MuSK via l’implication des GTPases (Rac/ Cdc42) dans la régulation transcriptionnelle des sous-unités des récepteurs (Figure 11). La neuréguline émanant du nerf agirait essentiellement par son interaction avec ses récepteurs situés à la surface de la cellule de Schwann terminale et est maintenant considérée comme une molécule clé dans le maintien de la cellule de Schwann et donc, par ce biais, de la régénération nerveuse.

L’implication de certains de ces acteurs moléculaires dans les synapses du SNC illustre bien la complexité des interactions antérogrades et rétrogrades nécessaires à la formation, au développement et au maintien de la JNM. L’intérêt scientifique suscité par le défi majeur de santé publique de tenter de comprendre les mécanismes permettant la plasticité et la réparation des neurones, notamment au niveau du SNC, a conduit à la découverte de certains facteurs influençant la régénération des axones et a ouvert la voie à de nouvelles propositions thérapeutiques, leur but étant de restaurer la fonction en cas de lésion nerveuse.

Réponses

1) Vrai
2) Faux - plus sensible
3) Vrai
4) Faux
5) Vrai

Références

1. ERLANGER, J., GASSER, H.S. The action potential in fibers of slow conduction in spinal roots and somatic nerves. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1930, vol. 92, n° 1, p. 43-82.

2. HUNT, C.C. Relation of function to diameter in afferent fibers of muscle nerves. The Journal of general physiology, 1954, vol. 38, n° 1, p. 117-131.