Le problème des antibiotiques dans le système nerveux central tient en un mot : diffuser. Franchir cette barrière hémato-encéphalique qui est à la fois un endothélium au niveau des espaces sous-arachnoïdiens et un épithélium au niveau des plexus choroïdes.
Les sites à atteindre sont multiples : le liquide cérébro-spinal, ventriculaire ou lombaire, mais aussi le parenchyme cérébral, siège possible d'abcès.
Avec un paradoxe favorable au patient : l'infection elle-même facilite le traitement. Elle augmente la perméabilité de la barrière, et elle diminue le débit de liquide cérébro-spinal, voire crée des blocages — deux facteurs qui favorisent la diffusion.
L'inflammation méningée d'abord, surtout pour les bêta-lactamines. Avec un corollaire gênant : la diffusion est faible quand l'inflammation l'est — c'est-à-dire à la phase très précoce d'une méningite, dans les ventriculites souvent pauci-cellulaires, et dans les abcès du cerveau où l'inflammation n'est pas toujours importante.
La taille de la molécule, à laquelle la diffusion est inversement proportionnelle. Chance : les bêta-lactamines sont de petites molécules. Malchance pour la vancomycine et la daptomycine, grosses molécules qui diffusent mal.
Le caractère lipophile, qui favorise la diffusion. Là, pas de chance : les bêta-lactamines — céphalosporines comme pénicillines — sont hydrophiles. Les molécules très lipophiles sont les fluoroquinolones et la rifampicine, dont on n'a pas besoin en communautaire, mais bien en postopératoire.
Le transport actif, dont bénéficient un peu les bêta-lactamines.
La liaison protéique enfin : une liaison élevée signifie peu de forme libre. La ceftriaxone en est l'exemple — très fortement liée, et pourtant très efficace.
La ponction lombaire avec dosage est la plus simple, mais on ne peut la répéter tous les jours : ce dosage ponctuel reste un faible reflet de la diffusion.
Le prélèvement peropératoire d'un abcès ou d'un empyème : une seule mesure là encore.
L'idéal serait l'aire sous la courbe. Les modèles animaux la permettent, mais l'extrapolation à l'homme reste discutable. Les dérivations ventriculaires externes permettent de répéter les prélèvements et d'obtenir une vraie cinétique — mais la dérivation modifie elle-même la production et les flux.
Reste la microdialyse cérébrale, mise au point notamment par Claire Dahyot-Fizelier à Poitiers, qui explore le liquide extracellulaire cérébral. C'est de la recherche, et généralement chez des patients non infectés.
Point important et contre-intuitif : les antibiotiques restent longtemps dans le système nerveux central. Pour le céfotaxime, la demi-vie est de l'ordre de neuf heures dans le LCS contre une heure dans le sang.
Conséquence méthodologique : chez un enfant, si l'on dose quatre heures après une injection discontinue, on trouvera par exemple 20 % de diffusion ; si l'on dose plus tard, on trouvera un chiffre artificiellement plus élevé. « Ça montre bien que c'est très compliqué d'évaluer cette diffusion. »
Le meilleur indicateur est le rapport des aires sous la courbe entre LCS et sérum — plus il est élevé, mieux c'est.
Les pénicillines : environ 20 %. Les céphalosporines : « pas si extraordinaire que ça, pourtant c'est ce qu'on utilise » — environ 15 %. Les carbapénèmes : plutôt 30 %. Les aminosides : mauvais.
Avertissement pratique : les inhibiteurs de bêta-lactamases diffusent mal. « Ne mettez pas de pipéracilline-tazobactam pour traiter une infection du système nerveux central — l'Augmentin, c'est encore pire. »
Du côté des bonnes diffusions : les fluoroquinolones (80 à 90 %), le linézolide — peu bactéricide sur les staphylocoques mais excellent diffuseur —, la rifampicine (20 %), la vancomycine (20 à 30 %, « pas si mal finalement »), et deux molécules auxquelles on ne pense pas toujours : le triméthoprime et le métronidazole, utile devant des anaérobies.
En résumé, emprunté à Pierre Tattevin : bonne diffusion — quinolones, rifampicine, linézolide, métronidazole ; diffusion modérée — bêta-lactamines, aciclovir, vancomycine, doxycycline ; diffusion nulle — échinocandines, macrolides.
La réponse tient à un principe : rester le plus longtemps possible au-dessus de la concentration minimale bactéricide. Plus la durée passée au-dessus est longue, plus on stérilise.
Mais la CMB n'est pas mesurée en pratique : le laboratoire fournit la CMI, et la CMB en vaut environ le double. En tenant compte de la marge de dilution, la règle opérationnelle est donc : viser en permanence au moins quatre fois la CMI dans le liquide cérébro-spinal — « et il faut la demander, cette CMI ».
Les données françaises sur les souches isolées dans le LCS sont rassurantes : l'immense majorité a des CMI très basses. Avec les posologies usuelles, on est très largement au-dessus.
Quelques souches font exception, avec des CMI à 1 ou 2 pour le céfotaxime, exceptionnellement à 8 — « et là, ça peut être plus compliqué ».
Les mesures dans les abcès montrent des concentrations de céfotaxime correctes, largement supérieures aux CMI des germes en cause.
Ce qui tombe bien, car les germes des abcès et des empyèmes sont essentiellement des streptocoques et des anaérobies, avec quelques entérobactéries — « des bactéries vraiment sensibles ». Avec une céphalosporine de troisième génération, on est largement au-dessus des CMI.
On commence par des doses très élevées : 300 mg/kg de céfotaxime ou 100 mg/kg de ceftriaxone. Pourquoi ? Parce qu'on ne connaît pas encore la CMI, et que le patient est peut-être porteur d'une souche à CMI élevée.
En monothérapie s'il s'agit d'une méningite ; avec du métronidazole s'il s'agit d'un abcès ou d'un empyème. Le cas de Listeria, qui relève de l'amoxicilline et de quelques jours de gentamicine, est mis à part.
Une fois le germe documenté, on ajuste : si la CMI n'est pas trop élevée, on redescend la posologie ; si elle est élevée aux C3G, on maintient 300 mg/kg — « ce qui n'est pas rien : chez un patient de 70 kg, cela fait 24 grammes ». On peut alors adjoindre vancomycine et rifampicine.
Un point souvent négligé : la fonction rénale. Les patients graves, en début d'évolution, présentent volontiers des hyperclairances — 135 à 145 ml/min ne sont pas exceptionnels. C'est ce qui justifie que les recommandations françaises retiennent des posologies de ceftriaxone plus élevées que dans d'autres pays : pour être à quatre fois la CMI avec une résiduelle de l'ordre de 20 dans le sang, il faut ces doses chez les patients hyperfiltrants.
Il existe des arguments cliniques favorables à l'administration continue ou prolongée dans les infections systémiques en réanimation ; les données sont en revanche rares dans les infections du système nerveux central.
La logique est claire : en continu, on est certain d'être en permanence au-dessus de la CMI. Une méta-analyse en réanimation montre d'ailleurs une mortalité inférieure avec les bêta-lactamines en perfusion continue ou prolongée.
Nuance propre au SNC : puisque la demi-vie y est déjà allongée, l'argument perd un peu de sa force. La continue reste surtout utile quand le rapport LCS/sérum est défavorable.
Les situations où le discontinu risque d'être insuffisant : pneumocoques à CMI élevée, et surtout méningites postopératoires et infections sur DVE à staphylocoques, car les antistaphylococciques — pénicillines M, oxacilline, céfazoline — diffusent mal.
Une étude sur 68 patients porteurs d'une méningite postopératoire montre qu'avec la céfépime en continu, l'aire sous la courbe et le temps passé au-dessus de la CMI sont plus élevés. « Quand vous faites de la céfépime pour une méningite postopératoire, faites-la sur 4 ou 6 heures. » Des travaux récents ont fait de même avec la céfazoline en continu — à 10 grammes, dose que l'orateur déconseille toutefois, le seuil habituel étant de 6 à 8 pour des raisons de risque hémorragique.
Quant à la vancomycine, il faut la faire en continu : pour atteindre quatre à cinq fois la CMI sur les staphylocoques, il faut 15 à 20 dans le sang.
L'orateur signale ce qu'il n'a pas écrit sur sa diapositive, « et c'est un tort » : quand on administre un antibiotique en perfusion continue, la première dose doit impérativement être une dose de charge, en bolus de 30 minutes, équivalente à la fraction perfusée. Faute de quoi les concentrations ne montent pas. Valable pour la ceftazidime, le méropénème, la céfépime.
Malgré une diffusion médiocre, les doses employées — notamment de bêta-lactamines — permettent d'obtenir des concentrations in situ adéquates : « on n'est pas très inquiet ».
Et la perfusion continue est probablement plus appropriée pour le traitement initial — à l'exception de la ceftriaxone —, et devant une souche dont la sensibilité laisse craindre des concentrations insuffisantes.