QCM

1. Lors de l’ischémie cérébrale :
a) l’occlusion artérielle peut être due à un thrombus d’origine cardiaque
b) l’occlusion artérielle est localisée dans un territoire en rapport avec les symptômes
c) les symptômes sont toujours réversibles en cas de recanalisation totale
d) les symptômes ne récupèrent que si la zone de pénombre est recanalisée suffisamment tôt
e) les symptômes ne récupèrent que si la zone infarcie est recanalisée suffisamment tôt.

2. Concernant la thrombolyse intraveineuse :
a) le médicament le plus utilisé est le plasminogène recombinant
b) cette thérapeutique est très efficace dans les occlusions de grosses artères
c) une IRM positive en diffusion et négative en FLAIR n’est pas une contre-indication à sa réalisation
d) le nombre de contre-indications limite le nombre d’AVC ischémiques thrombolysables
e) la principale complication est l’hémorragie intra-cérébrale.

3. Concernant la thrombectomie mécanique :
a) le stent retriever est un dispositif souvent utilisé
b) cette thérapeutique est très efficace dans les occlusions de grosses artères
c) il faut traiter moins de 3 patients pour éviter un handicap
d) les techniques de perfusion sont indispensables pour poser l’indication de thrombectomie
e) si une thrombectomie est envisagée, il n’est pas nécessaire de thrombolyser.

4. Un homme de 75 ans hémiplégique aphasique a un angioscanner à 1h20 du début des symptômes montrant une occlusion sylvienne gauche proximale :
a) cette imagerie est suffisante pour thrombolyser en l’absence d’autre contre-indication
b) cette imagerie est suffisante pour thrombectomiser
c) vu le délai court, il vaut mieux attendre de voir si le patient s’améliore spontanément plutôt que de lui faire courir un risque iatrogène
d) les chances d’évolution favorable sont plutôt bonnes si la thrombolyse seule est effectuée
e) les chances d’évolution favorable sont plutôt bonnes si la thrombolyse est associée à une thrombectomie.

Memento

Introduction
L’accident vasculaire cérébral (AVC) est défini par l’OMS comme un déficit neurologique focal ou global, brutal, d’origine présumée vasculaire. C’est une pathologie fréquente (155000 nouveaux cas par an en France)(1) et grave. C’est la 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte, la deuxième cause de démence et l’une des premières causes de mortalité, la 1ère chez la femme. Dans 4 cas sur 5, l’AVC est ischémique (AVCI), c’est l’occlusion d’une artère à destinée cérébrale qui est responsable du déficit. Les techniques de recanalisation de cette artère occluse ont bouleversées l’évolution des patients victimes d’AVCI en permettant d’en améliorer le pronostic.

Rappels sur la physiopathologie de l’ischémie cérébrale
L’ischémie aigue cérébrale résulte habituellement de l’occlusion d’une artère irrigant le parenchyme. Le thrombus peut notamment venir du cœur (arythmie emboligène, akinésie, …), d’une maladie des grosses artères (athérome), d’une microangiopathie intracérébrale liée aux facteurs de risques vasculaire, mais d’autres causes existent (2, 3). Elle provoque dans un premier temps un dysfonctionnement réversible des structures cérébrales, que l’on appelle pénombre. Ce dysfonctionnement cause le déficit neurologique qui dépend de la zone cérébrale concernée. A ce stade, la levée de l’occlusion permet un retour à l’état antérieur clinique et biologique. Celle-ci peut être spontanée comme dans le cadre de l’accident ischémique transitoire, soit obtenue par une recanalisation thérapeutique. Si l’ischémie perdure, une nécrose irréversible va se constituer progressivement et recouvrir l’ensemble de la pénombre en quelques heures (4). Le niveau proximal ou non de l’occlusion, la résistance du parenchyme à l’ischémie et la collatéralité peuvent faire varier la rapidité de la progression de la nécrose et laisser une fenêtre plus ou moins courte pour une recanalisation efficace (5).

Recanalisation pharmacologique : thrombolyse
Au milieu du XXème siècle, des enzymes d’origine bactérienne (streptokinase) ou urinaire (urokinase) aux propriétés thrombolytiques (activateurs du plasminogène) ont été identifiées. L’idée est ensuite venue de les utiliser comme une thérapeutique de l’AVC, dont on savait que beaucoup étaient dus à un thrombus dans une artère à destinée cérébrale. Le développement du scanner a permis de classer les AVC ischémiques et hémorragiques, seuls les premiers pouvant en bénéficier. Le génie génétique a permis la production industrielle de rtPA (6). Il fallut améliorer les critères de sélection des patients (scanner sans injection infirmant un AVC hémorragique, délai <3h, exclusion de ceux ayant un risque hémorragique connu notamment) pour en démontrer l’intérêt par l’étude NINDS en 1995. L’odds ratio (OR) d’évolution favorable était 1.7 [1.2-2.6], avec 6.4% transformations hémorragiques sous rtPA, sans impact statistiquement significatif sur la mortalité (7). En 2008, ECASS3 a montré la possibilité d’étendre la fenêtre temporelle à 4h30 chez des patients sélectionnés (8). Une méta-analyse résume ces différents travaux (9). Des registres ont confirmé ces données cliniques dans la « vraie vie » (10, 11). L’étude IST3 n’a pas permis de généraliser à l’ensemble des patients de moins de 6h, mais confirmait l’intérêt chez la plupart des patients jusqu’à 4h30 (12). L’utilisation de doses plus faible de rtPA améliore la sécurité de la thrombolyse en réduisant le risque de transformation hémorragique, mais la non infériorité de l’efficacité n’a pas été démontrée (13). Pour de nombreux patients, l’heure de début est inconnue. La présence en IRM d’un mismatch diffusion (confirmation d’un AIC) / FLAIR (AIC <4-6h) permet de thrombolyser des AVC de début inconnu comme l’a montré l’étude WAKE UP (14). Ces données, et celles relatives à la perfusion, obtenues par IRM ou scanner montrant un mismatch cœur de nécrose / pénombre, autorisent également la thrombolyse d’AIC d’horaire inconnu ou de début >4.5h (15). Enfin, une étude suggère l’intérêt de la ténecteplase en association à la thrombectomie. C’est un autre activateur de plasminogène qui a l’avantage d’être administré en quelques minutes au lieu d’une perfusion lente sur une heure (16). Actuellement, les limites de la TIV sont le délai au début des symptômes, et les nombreuses contre-indications en grande partie nécessaires pour limiter le risque hémorragique de ce traitement. On estime que 10-20% des AVCI peuvent être thrombolysés. La thrombolyse intra-artérielle reste marginale.

Recanalisation mécanique : thrombectomie
Différents dispositifs endovasculaires de technologie différente ont été essayés pour extraire le thrombus intra-artériel. Ils sont manipulés par des neuro-radiologues interventionnels spécifiquement formés et disposant d’un équipement adapté, une ressource limitée sur le territoire. Si la thrombolyse s’adresse à n’importe quel niveau d’occlusion y compris les branches les plus distales de l’arbre artériel, la thrombectomie ne concerne que les occlusions proximales, c’est à dire des artères de gros calibre, mais qui sont souvent responsables des plus gros déficits. Cela concerne environ 10-20% des AVCI. Les stents retrievers (un type de stent traversant le thrombus, déployé, puis retiré après avoir capturé le thrombus) semblaient prometteurs. Les 1ères études randomisées IMS-III (17) et MR RESCUE (18) étaient peu concluantes. A posteriori, il semble que les taux de recanalisation étaient insuffisants. En 2015, plusieurs études de méthodologie similaire, conduites par différentes équipes à travers le monde, ont démontré un important bénéfice à la recanalisation par stent retriever. Les patients devaient avoir un score NIHSS >6, un score ASPECT>6 et le délai devait être <6h (19-23). Leurs données sont synthétisées dans la méta-analyse HERMES (24). L’OR de réduction de handicap après thrombectomie était 2.49 [1.76-3.53], avec un nombre de patients à traiter pour éviter un handicap de 2.6. Seules les occlusions artérielles de gros calibre dans le territoire antérieur étaient concernées (carotide, artère sylvienne proximale). En 2018, 2 études ont montré que ce type de recanalisation réduisait également le handicap chez des patients ayant une pénombre significative définie par des critères de perfusion en scanner ou IRM jusqu’à16h (25) voire 24h (26). L’utilisation de systèmes d’aspiration est désormais également validée (27).

Perspectives
De nombreuses questions restent en suspens et des travaux en cours tentent d’y répondre. De nouvelles molécules thrombolytiques d’utilisation plus sure réduiraient les saignements et augmenteraient les chances de recanalisation précoce. La réalisation d’une thrombolyse au lit du malade après réalisation d’un scanner transportable ou un biomarqueur fiable distinguant les AIC des hématomes ferait gagner un temps précieux pour le pronostic du patient. Dans le cadre de la thrombectomie, il y a d‘autres situations que celles étudiées jusqu’ici comme les occlusions de la circulation postérieure, les déficits minimes ou au contraire très importants, les occlusions plus distales : dans ces cas, ces techniques de recanalisation sont à discuter au cas par cas pour l’instant. Les techniques endovasculaires nécessitent des ressources actuellement réparties sur le territoire de manière bien plus espacées que les unités neuro-vasculaires où la thrombolyse peut être réalisée. Vu l’impact du délai sur la recanalisation et l’efficacité modérée de la thrombolyse dans l’occlusion de grosse artère, le problème de l’orientation optimale des patients vers un centre de proximité puis centre de recours (drip and ship) ou l’adressage direct en centre de thrombectomie (mothership) se discute. C’est aussi le cas de l’utilisation de la thrombectomie seule sans thrombolyse en cas d’occlusion de grosse artère. Des techniques de neuroprotection pharmacologiques ou physiques (hypothermie, conditionnement, …) permettraient d’élargir la fenêtre temporelle de l’intérêt de la recanalisation. Ce sont autant de pistes de recherche qui nous apporteront peut-être prochainement des améliorations dans la prise en charge de l’AVCI.

Conclusion
La recanalisation précoce, pharmacologique ou mécanique, a révolutionné le pronostic des AVCI. Il persiste des limites liées aux contre-indications (notamment le risque hémorragique dans la TIV) et le délai. En effet, quelle que soit la technique, plus la recanalisation est précoce, meilleur est le pronostic. Malgré les progrès des dernières années dans la sélection des patients, l’aphorisme anglosaxon « time is brain » garde toute sa valeur.

Points forts

• La thrombolyse intraveineuse réduit le handicap dans l’AVCI à condition d’être réalisée suffisamment tôt et en l’absence de contre-indication
• La thrombectomie mécanique réduit le handicap dans l’AVCI à condition d’être réalisé suffisamment tôt et qu’il soit causé par une occlusion de grosse artère.
• Les techniques d’imagerie avancée permettent de sélectionner des patients pouvant bénéficier de recanalisation en dehors des critères temporels classiques.
• Dans tous les cas, la recanalisation doit être la plus précoce possible pour augmenter les chances d’efficacité sur le handicap : le temps c’est du cerveau, « time is brain ».

Points faibles

• La thrombolyse intraveineuse est moins efficace dans l’occlusion de grosses artères, mais elle garde actuellement sa place dans leur prise en charge.
• La thrombectomie n’est indiquée que si l’AVCI est dû à une occlusion de grosse artère.
• Les structures disposant d’un plateau technique NRI sont limitées sur le territoire
• De nombreuse questions restent en suspens et font l’objet de travaux de recherche en cours.

Réponses aux QCM

1. a, b, d
2. c, d, e
3. a, b, c
4. a, b, e

Références annotées

(6) Une perspective historique de la thrombolyse.
(9) Une méta-analyse de 6756 patients résumant les études dans la thrombolyse intraveineuse dans l‘AVCI. L’OR de réduction de handicap à 90j est plus élevé si le rtPA est administré avant 3h (OR 1.75 [1.35-2.7]) qu’entre 3h et 4h30 (OR 1.26 [1.05-1.51]). Il n’y a pas de bénéfice statistiquement significatif au-delà de 4h30 en l’absence de sélection par d’autres critères.
(15) Une revue systématique montrant l’intérêt des techniques d’imagerie avancées pour sélectionner et traiter par thrombolyse IV des patients dont l’horaire de début est inconnu.
(24) Une méta-analyse de 1287 patients concernant la thrombectomie <6h. L’OR de réduction de handicap est 2.49 [1.76-3.53], correspondant à un à nombre de patient à traiter pour éviter un handicap de 2.6.
(28) Pour aller plus loin, les recommandations de l’American Heart Association concernant la prise en charge de l’AVC, dotée d’un argumentaire très riche. Une actualisation ne saurait tarder.

Références

1. Lecoffre C, de Peretti C, Gabet A, Grimaud O, Woimant F, Giroud M, et al. National Trends in Patients Hospitalized for Stroke and Stroke Mortality in France, 2008 to 2014. Stroke ; a journal of cerebral circulation. 2017 ;48(11):2939-45.
2. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Wolf ME, Hennerici MG. The ASCOD phenotyping of ischemic stroke (Updated ASCO Phenotyping). Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland). 2013 ;36(1):1-5.
3. Adams HP, Jr., Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke ; a journal of cerebral circulation. 1993 ;24(1):35-41.
4. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke : an integrated view. Trends in neurosciences. 1999 ;22(9):391-7.
5. Bonnin P, Mazighi M, Charriaut-Marlangue C, Kubis N. Early Collateral Recruitment After Stroke in Infants and Adults. Stroke ; a journal of cerebral circulation. 2019 ;50(9):2604-11.
6. Marshall RS. Progress in Intravenous Thrombolytic Therapy for Acute Stroke. JAMA neurology. 2015 ;72(8):928-34.
7. National Institute of Neurological D, Stroke rt PASSG. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 1995 ;333(24):1581-7.
8. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2008 ;359(13):1317-29.
9. Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke : a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2014 ;384(9958):1929-35.
10. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST) : an observational study. The Lancet. 2007 ;369(9558):275-82.
11. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, et al. Thrombolysis with alteplase 3–4·5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR) : an observational study. The Lancet. 2008 ;372(9646):1303-9.
12. group TI-c. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]) : a randomised controlled trial. The Lancet. 2012 ;379(9834):2352-63.
13. Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, Arima H, Lavados PM, Lee TH, et al. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. The New England journal of medicine. 2016 ;374(24):2313-23.
14. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, Andersen G, Berthezene Y, Cheng B, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. The New England journal of medicine. 2018 ;379(7):611-22.
15. Thomalla G, Boutitie F, Ma H, Koga M, Ringleb P, Schwamm LH, et al. Intravenous alteplase for stroke with unknown time of onset guided by advanced imaging : systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2020 ;396(10262):1574-84.
16. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. The New England journal of medicine. 2018 ;378(17):1573-82.
17. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, Yeatts SD, Khatri P, Hill MD, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. The New England journal of medicine. 2013 ;368(10):893-903.
18. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, Alger JR, Nenov V, Ajani Z, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2013 ;368(10):914-23.
19. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015 ;372(1):11-20.
20. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Eesa M, Rempel JL, Thornton J, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015 ;372(11):1019-30.
21. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, Dewey HM, Churilov L, Yassi N, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. The New England journal of medicine. 2015 ;372(11):1009-18.
22. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, de Miquel MA, Molina CA, Rovira A, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. The New England journal of medicine. 2015 ;372(24):2296-306.
23. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, Diener HC, Levy EI, Pereira VM, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. The New England journal of medicine. 2015 ;372(24):2285-95.
24. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, Dippel DW, Mitchell PJ, Demchuk AM, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke : a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 2016 ;387(10029):1723-31.
25. Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. The New England journal of medicine. 2018 ;378(8):708-18.
26. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, Bonafe A, Budzik RF, Bhuva P, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. The New England journal of medicine. 2018 ;378(1):11-21.
27. Turk AS, Siddiqui A, Fifi JT, De Leacy RA, Fiorella DJ, Gu E, et al. Aspiration thrombectomy versus stent retriever thrombectomy as first-line approach for large vessel occlusion (COMPASS) : a multicentre, randomised, open label, blinded outcome, non-inferiority trial. The Lancet. 2019 ;393(10175):998-1008.
28. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke : 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke : A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke ; a journal of cerebral circulation. 2019 ;50(12):e344-e418.