Questions

1) Quelles sont les réponses justes concernant la maladie de Cushing ?
a) Il s’agit d’un syndrome de Cushing ACTH-dépendant
b) Il s’agit dans 60% d’un macro-adénome
c) La chirurgie doit être discutée en première intention
d) Le cathétérisme du sinus pétreux doit être discuté d’IRM négative
e) Une hypophysectomie totale doit être discutée en cas d’IRM négative

2) Quelle est la stratégie à réaliser devant la découverte d’un macro-adénome hypophysaire ?
a) Une hypersécrétion hormonale doit être recherchée
b) Une analyse du champ visuel doit être réalisée
c) Une chirurgie doit être discutée en cas d’atteinte visuelle
d) La présence de céphalées justifie une indication chirurgicale
e) L’insuffisance anté-hypophysaire récupère après une intervention chirurgicale

3) Quelle est la prise en charge d’une apoplexie ?
a) Une intervention chirurgicale doit toujours être réalisée
b) L’urgence est la prise en charge de l’insuffisance corticotrope
c) Un bilan ophtalmologique doit être systématiquement réalisé
d) Un syndrome méningé peut être présent
e) Il peut exister un syndrome du sinus caverneux

Memento didactique

1) Introduction
Les adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes développées à partir de l’antéhypophyse, d’origine monoclonale, représentant 10 à 15% des pathologies intracérébrales. Article de l’Encyclopédie Neurochirurgica
Le profil hormonal permettra de les classer adénome à prolactine (40-57% des adénomes), somatotrope (11 à 13%), corticotrope (1 à 2%), thyréotrope (rare ; 0.5%) et gonadotrope (très rare). Vidéo : Physiopathologie hypothalamo-hypophysaire. Gérald Raverot En l’absence de sécrétion hormonale, ils sont définis comme non fonctionnels ou non sécrétant (28 à 37% des adénomes). Les adénomes sont classés selon leur taille à l’IRM : macro-adénomes (> à 10mm) et micro-adénomes (< à 10 mm). Valeur pronostique d’une nouvelle classification clinico-pathologique des adénomes hypophysaire J. Trouillas et coll 2013
Vidéo : Pathologie des adénomes hypophysaires, Alexandre Vasiljevic
Vidéo : La recherche fondamentale en pathologie hypophysaire. Thomas Graillon

2) Clinique
Syndrome tumoral
Les symptômes les plus fréquents sont des céphalées aspécifiques et des troubles visuels (avec atteinte du champ visuel, le plus souvent une hémianopsie bitemporale, ou des nerfs optiques responsable d’une baisse de l’acuité visuelle). Rarement, un syndrome du sinus caverneux peut survenir.
Syndrome d’hypersécrétion hormonale
Vidéo : Qu’est-ce qu’un adénome hypophysaire ? Frederic Castinetti
Un bilan plasmatique hormonal est réalisé devant la découverte d’un adénome :
♣ Dosage basal : prolactine, insulinlike growth factor 1 (IGF-1) ; GH ; LH/FSH ; thyroxine (T4l) ; TSH ; cortisolurie des 24 heures ; hormone adrenocorticotrope (ACTH), cortisolémie à 8h
♣ Test dynamique : test de freinage minute à la dexaméthasone 
– Prolactinome
Les symptômes les plus fréquents sont pour les femmes : une galactorrhée, diminution de la libido et une aménorrhée. Chez l’homme, il faut rechercher une gynécomastie. Il convient d’éliminer les autres causes d’hyperprolactinémie (hypothyroïdie ; médicamenteuses ; grossesse ; insuffisance rénale). Une augmentation modérée de la prolactinémie (<150-200 g/L) oriente vers un micro-prolactinome avec existence d’une relation volume/concentration prolactinémique. Une prolactinémie supérieure à 150-200 g/l oriente vers un macroadénome à prolactine (spécificité à 98%). En cas de macroprolactinome et d’une prolactinémie < 200g/l, il faut penser au syndrome de déconnection secondaire à une compression de la tige pituitaire empêchant la migration de la dopamine (hyperprolactinémie de déconnection).
– Adénome somatotrope
L’adénome somatotrope caractérise l’acromégalie. Il existe un syndrome dysmorphique avec une augmentation en taille des mains et pieds, modification du facies (prognatisme, arcade sourcilière saillante, nez épaissi, macroglossie), asthénie, diminution de la libido et des céphalées. Les morbidités sont : cardiaques (cardiomyopathie hypertrophique, HTA), diabétique, rhumatisme acromégalique, syndrome d’apnée obstructives du sommeil, ostéoporose et un risque augmenté de cancer colique. Le bilan biologique objective une augmentation de l’IGF-1 et une GH non freinable par une hyperglycémie provoquée orale (HGPO).
– Adénome corticotrope
L’adénome corticotrope est responsable d’un syndrome de Cushing ACTH-dépendant : la maladie de Cushing. Les symptômes sont : une atrophie musculaire et cutanée, une fragilité vasculaire, une répartition facio-tronculaire des graisses, un hirsutisme, une bosse de bison, une érythrose faciale, une baisse de la libido, une dépression, un diabète, une ostéoporose et une HTA. Le bilan biologique comportera un dosage de la cortisolurie libre des 24H, un test de freinage minute (prise de 2cp de déxaméthasone 0.5mg entre 23 et 0h avec mesure du cortisol plasmatique à 8h) et/ou mesure de la cortisolémie à 0h. Une fois le diagnostic de syndrome de Cushing posé, la mesure de l’ACTH à plusieurs reprises permettra le diagnostic de syndrome de Cushing ACTH-dépendant. Des tests dynamiques seront réalisés pour distinguer une sécrétion d’origine hypophysaire d’une sécrétion ectopique d’ACTH.
– Adénome thyréotrope
Cet adénome est responsable d’une hyperthyroïdie avec thyréotoxicose (nervosité, perte de poids et troubles cardiovasculaires) associés à un syndrome tumoral dans 25% des cas. Le bilan biologique retrouve une T3 et T4 élevé avec une TSH normale ou élevée.
– Adénome gonadotrope
Les symptômes retrouvés sont non spécifiques, représentés par un syndrome tumoral et/ou un hypopituitarisme.
Syndrome d’insuffisance antéhypophysaire
Une insuffisance est retrouvée dans 30% des adénomes avec une amélioration dans 30% des cas en postopératoire.

3) Examen paraclinique
Un bilan ophtalmologique doit être réalisé en cas de macro-adénome et comporte une analyse de l’acuité visuelle, un champ visuel et un OCT.
L’IRM hypophysaire est l’examen de référence. Vidéo : Introduction à l’IRM des adénomes hypophysaires, JF Bonneville Le scanner en préopératoire permet l’analyse de l’anatomie des fosses nasales. L’IRM définit la taille de l’adénome, l’existence d’expansions extra-sellaires, la nature kystique ou hémorragique, le caractère invasif de l’adénome (sinus caverneux, sinus sphénoïdal), l’anatomie des artères carotides internes, la pneumatisation du sinus sphénoïdal et l’anatomie de ses cloisons.
Vidéo : Anatomie de la région sellaire : anatomie descriptive et endoscopique Thimothée Jacquesson
Dans 40% des cas l’adénome peut être un pico-adénome et non-visualisable en IRM. Dans ce cas, le cathétérisme du sinus pétreux inférieur doit être discuté permettant un dosage de l’ACTH avec analyse du gradient latéral (>1.4).

4) Stratégie thérapeutique
– Prolactinome. Deux options sont possibles : traitement médical ou chirurgical. Les agonistes dopaminergiques ont un effet anti-tumoral dans 80 % des cas entraînant une réduction de volume de 25%. Des effets indésirables sont notés dans 3% des cas (nausée, asthénie, hypotension). Ce traitement peut être instauré même en présence d’un syndrome tumoral. Le traitement médical est prolongé et réévalué tous les 3 ans en cas de micro-prolactinome et souvent à vie en cas de macro-prolactinome. Le traitement chirurgical entraîne une guérison dans 80-90% des cas en présence d’un micro-prolactinome et dans 40% des cas en présence de macro-prolactinome.
– Adénomes somatotrope. Les analogues de la somatostatine entraînent une normalisation de la GH et de l’IgF1 dans 60-70% des cas avec dans 20% des cas des effets indésirables (troubles digestifs, stéatorrhée, lithiases vésiculaires). Le traitement chirurgical entraîne 80% de guérison en cas de microadénome et 60% en cas de macroadénome non invasif. Le traitement chirurgical est généralement proposé en première intention. D’autres alternatives médicamenteuses comme les agonistes dopaminergique ou les antagonistes du récepteur de la GH peuvent être discutées en seconde intention. La radiothérapie peut se discuter en cas d’échec du traitement médical et chirurgical.
Vidéo : Adénomes hypophysaires : la radiochirurgie, J. Regis
– Adénome corticotrope. Le traitement de première intention est chirurgical avec 70 à 90% de rémission, caractérisée par une insuffisance corticotrope post-opératoire. En cas d’échec de la chirurgie, se discutent une reprise chirurgicale, un traitement par anticortisoliques (analogue de la somatostatine, agoniste dopaminergique, Op’-DDD, metopirone ou kétoconazole), une radiothérapie ou plus rarement une surrénalectomie bilatérale.
– Adénomes non fonctionnels ou gonadotrope : Le traitement est chirurgical en cas d’atteinte visuelle avec 65% d’amélioration. Une surveillance est instaurée en l’absence de retentissement et/ou en cas de micro-adénomes.
– Adénome thyréotrope
Le traitement de première intention est chirurgical. Le traitement médical en cas d’échec chirurgical comporte des analogues de la somatostatine.

5) Traitement chirurgical
Les adénomes sont opérés par voie transsphénoïdale endonasale le plus souvent endoscopique.
Vidéo : Technique chirurgicale d’abord de la selle turcique, Emmanuel Jouanneau 
Vidéo : Indications des abords transcrâniens dans les adénomes hypophysaires, Mahmoud Messerer 
Vidéo : Voies endoscopiques étendues, Sebastien Froelich
Une IRM de neuronavigation peut être utilisée. Les étapes clés de la chirurgie sont : visualisation de l’arc des choanes, coagulation de la muqueuse à la base du septum permettant de la luxer et d’exposer le rostre sphénoïdal, ouverture du sinus sphénoïdal, identification des cloisons du sinus, ouverture de la paroi postérieure du sinus sphénoïdal et de la dure-mère, exérèse de l’adénome (adénomectomie sélective ou élargie si l’adénome est invasif sur l’hypophyse) et enfin fermeture plan par plan avec remis en place d’un fragment osseux au niveau du plancher sellaire.
Vidéo : Fermeture de la voie d’abord, Bertrand Baussart
La maladie de Cushing présente des particularités chirurgicales. En cas d’IRM négative, l’exploration sera guidée par les résultats du cathétérisme du sinus pétreux et une hémi-hypophysectomie droite ou gauche pourra être réalisée. Si les résultats du cathétérisme ne sont pas probants, une antéhypophysectomie partielle pourra être discutée. Une IRM négative dans la maladie de Cushing n’est pas une contre-indication à la chirurgie.
Les risques de la chirurgie sont représentés par une aggravation visuelle (secondaire à un traumatisme des voies visuelles, une dévascularisation du tractus optique, un hématome postopératoire ou un vasospasme cérébral), une paralysie oculomotrice le plus souvent régressive et unilatérale, une plaie carotidienne (rare avec la nécessité de réaliser une artériographie cérébrale immédiatement), un épistaxis, une insuffisance antéhypophysaire (exceptionnel en cas de microadénome), un diabète insipide (généralement transitoire entre 10 et 60% des cas et définitif dans 0.6% des cas), une hyponatrémie secondaire due à une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
Vidéo : Complications de la chirurgie des adénomes hypophysaires, Henry Dufour
Vidéo : Annonce d’une plaie carotidienne Elsa Magro
Vidéo : Annonce d’une méningite, Elsa Magro

6) Cas particulier  
– Carcinome hypophysaire.
Vidéo : Tumeurs agressives et carcinomes hypophysaires, Gérald Raverot
Certains adénomes peuvent être agressifs ou atypiques. Ce diagnostic devrait être considéré en cas d’adénome invasif, de croissance tumorale rapide ou de récidive tumorale. 0.2% des tumeurs vont présenter des métastases et seront considérés comme des carcinomes. Elles sont souvent récidivantes et le traitement de deuxième ligne sont oncologiques : temozolomide, agent alkylant.
Valeur pronostique d’une nouvelle classification clinico-pathologique des adénomes hypophysaire J. Trouillas et coll 2013

– Apoplexie hypophysaire
Il s’agit d’une hémorragie intra-adénome entraînant un syndrome tumoral brutal (céphalée, syndrome méningé +/- fièvre, trouble ophtalmologique avec baisse de l’acuité visuelle et amputation du champ visuel) et/ou une insuffisance anté et/ou post-hypophysaire. Le traitement médical comporte la correction en urgence de l’insuffisance corticotrope et des autres axes hormonaux. Le traitement chirurgical est indiqué en cas de troubles visuels.
Vidéo : Table ronde des jeunes neurochirurgiens : l’apoplexie hypophysaire Julien Engelhardt ; Jean D’Artigues ; Laetitia Le Petit ; Alexis Morgado ; Amélie Toubol.

7) Diagnostic différentiel
En présence d’une atteinte de la post hypophyse (diabète insipide), il faut penser aux diagnostics différentiels : craniopharyngiome, atteinte de la tige pituitaire (sarcoïdose, histiocytose X), métastases, abcès ou pathologies inflammatoires (hypophysite).

Points Forts

– La prise en charge est multidisciplinaire
– La stratégie thérapeutique est décidée en fonction du type d’adénome et de la présence ou non d’un syndrome tumoral
– La maladie de Cushing à IRM normale ne doit pas être un obstacle à la chirurgie qui sera guidée par les résultats du cathétérisme du sinus pétreux

Points Faibles

– La prise en charge d’un adénome à GH est généralement chirurgicale en première intention. La place du traitement médical comme préparation à la chirurgie doit être définie
– La stratégie thérapeutique en cas d’un macro-adénome non fonctionnel asymptomatique doit être définie
– Les facteurs de risque de l’apoplexie restent débattus

Réponses

1) Quelles sont les réponses justes concernant la maladie de Cushing ?
a) Il s’agit d’un syndrome de Cushing ACTH-dépendant
b) Il s’agit dans 60% d’un macro-adénome
c) La chirurgie doit être discutée en première intention
d) Le cathétérisme du sinus pétreux doit être discuté d’IRM négative
e) Une hypophysectomie totale doit être discutée en cas d’IRM négative
Réponse : a ; c ; d

2) Quelle est la stratégie à réaliser devant la découverte d’un macro-adénome hypophysaire ?
a) Une hypersécrétion hormonale doit être recherchée
b) Une analyse du champ visuel doit être réalisée
c) Une chirurgie doit être discutée en cas d’atteinte visuelle
d) La présence de céphalées justifie une indication chirurgicale
e) L’insuffisance anté-hypophysaire récupère après une intervention chirurgicale
Réponse : a ; b ; c

3) Quelle est la prise en charge d’une apoplexie ?
a) Une intervention chirurgicale doit toujours être réalisée
b) L’urgence est la prise en charge de l’insuffisance corticotrope
c) Un bilan ophtalmologique doit être systématiquement réalisé
d) Un syndrome méningé peut être présent
e) Il peut exister un syndrome du sinus caverneux
Réponse : b ; c ; d ; e

Références annotées

- E. Jouanneau, G. Raverot , J. Trouillas, G. Brassier, Adénomes hypophysaires EMC, doi : 10.1016/S0246-0378(15)62876-7 - 20/03/15
Il s’agit d’une mise au point faite sur chaque type d’adénome (avec la clinique, le bilan paraclinique et le traitement) issue de l’EMC
- Gérald Raverot , Guillaume Assié , François Cotton, Muriel Cogne, Anne Boulin , Michèle Dherbomez , Jean François Bonneville, Catherine Massart Biological and Radiological Exploration and Management of Non-Functioning Pituitary Adenoma Ann Endocrinol (Paris)2015 Jul ;76(3) :201-9 PMID : 26122495 doi : 10.1016/j.ando.2015.04.005
– Castinetti F, Dufour H, Gaillard S, Jouanneau E, Vasiljevic A, Villa C, Trouillas Non-functioning pituitary adenoma : when and how to operate ? What pathologic criteria for typing ? J.Ann Endocrinol (Paris). 2015 Jul ;76(3):220-7. doi : 10.1016/j.ando.2015.04.007. Epub 2015 Jun 10.PMID : 26070464  
Les deux derniers articles sont des consensus de la Société Française d’Endocrinologie portant sur les adénomes hypophysaires non fonctionnels avec une proposition d’exploration hormonales et d’indications chirurgicales

- Almeida JP, et al. Pituitary Apoplexy : Results of Surgical and Conservative Management Clinical Series and Review of the Literature. World Neurosurg. 2019. PMID : 31302273 Review.
Il s’agit d’une revue de la littérature selon les critères PRISMA associée à une analyse retrospective portant sur l’apoplexie hypophysaire

- Hélène Cebula , Bertrand Baussart, Chiara Villa, Guillaume Assié , Anne Boulin , Luc Foubert , Sorin Aldea , Saad Bennis , Michèle Bernier , François Proust, Stephan Gaillard Efficacy of Endoscopic Endonasal Transsphenoidal Surgery for Cushing’s Disease in 230 Patients With Positive and Negative MRI Acta Neurochir (Wien) 2017 Jul ;159(7):1227-1236.doi : 10.1007/s00701-017-3140-1.Epub 2017 Mar 9.
Cette revue portant sur 230 patients opérés d’une maladie de Cushing à l’hôpital Foch permet d’analyser les résultats chirurgicaux avec un taux de rémission global de 79,1% et au taux de 71,4% en présence d’une IRM négative.

– Petersenn S. Management of Aggressive Pituitary Tumors - A 2019 Update. Horm Metab Res. 2019 Dec ;51(12):755-764. doi : 10.1055/a-1060-1883. Epub 2019 Dec 11.PMID : 31826270 Review.
– Stephan Gaillard , Adil Aqqad, Khalid Aniba, Luc Foubert Endoscopic Treatment of Pituitary Adenomas 2009 Oct ;193(7):1573-86 ; discussion 1587-8. Bull Acad Natl Med
– Melmed S Pituitary-Tumor Endocrinopathies. N Engl J Med. 2020 Mar 5 ;382(10):937-950. doi : 10.1056/NEJMra1810772.PMID : 32130815 Review.